一种用于心血管疾病的药物组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗心血管疾病的丹参提取液的制备方法，其使用改良的澄清剂法处理水提后的丹参药材，采用酸法、活性炭除去提取液中的蛋白质、鞣质等杂质，在碱性条件下转化制备含高浓度丹参素的丹参提取物。本发明专利技术还涉及将制备丹参提取液过程中使用的乙醇回收精馏再次利用的方法，经过四次回收的乙醇制备的丹参提取液仍旧符合药品上市标准，在节约了制备成本的同时实现了环保节能目标。本发明专利技术还涉及用所述丹参提取液制备丹参‑川芎嗪注射液的方法，并提供其在制备心血管治疗药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种用于心血管疾病的药物组合物的制备方法
本专利技术属于中药组合物制备
，具体地说是一种含有丹参提取液的中药组合物的制备方法。
技术介绍
心脑血管疾病，典型的包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑痴呆和脑出血，是一种严重威胁人类尤其是中老年人健康的常见病。根据《中国心血管病报告2017》的记载，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.7亿。心血管病死亡占居民疾病死亡构成40％以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。丹参素是中药丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)的水溶性成分，是丹参主要活性成分之一。天然丹参素是右旋体，具有扩张冠状动脉，控制血小板聚集、提高微循环等药理作用(上海第二医科大学学报，1990年，第10卷第3期：第208-211页；中西医结合杂志，1983年，第3卷第5期：第297-299页；中国药理学通报，2000年，第16卷第6期：第682-685页)。丹参素在心脑血管疾病治疗中的作用尤为突出，在临床上广泛应用于治疗心血管疾病，能够改善心功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环，从而治疗冠心病、心绞痛等缺血性心脏疾病(中国病理生理杂志，1989年，第5卷第2期：第65-69页)。丹参素起效快、生物利用度高，具有极高的临床价值。川芎嗪，又称四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)，是从中药伞形科植物川芎中提取的生物碱，是川芎的有效成分。TMP因能够治疗缺血性脑卒中而被广泛的用于心脑血管治疗领域。其治疗机制有：①抗凝作用。TMP能明显抑制LPS诱导的PAI-1蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song,etal.，ChineseMedicalJ.113:136，2000)；TMP低剂量时可抑制磷脂肌醇的分解和TXA2形成，高剂量时则可通过结合糖蛋白IIb/IIIa抑制血小板聚集(Sheu,et.al.,ThrombRes.88:259,1997)。②TMP还可直接溶栓(LiuandSylvester,ThrombRes.58:129,1990；LiuandSylvester,ThrombRes.75:51,1994)。③TMP具有保护神经细胞的作用，可显著改善大鼠脑细胞缺血损伤，显著清楚人中性粒细胞产生的自由基(Hsiao,etal.,PlantaMed.72:411-417,2006；Kao,et.al.,NeurochemInt.48:166，2006)。④TMP还作为钙通道阻滞剂，促进钾通道开发，从而抑制自由基生成，抑制炎症反应(Zhu,etal.，Eur.J.Pharmacol.510:187，2005)。由于丹参素和川芎嗪均具有活血化瘀，溶栓促通的效果，两者具有协同效应，临床上将两者配伍使用用于治疗缺血性脑病、冠心病、心绞痛、心梗等疾病。而制备丹参素和川芎嗪组合物的关键步骤之一是丹参素的提取。丹参素主要来源于植物药丹参，现有技术中，丹参素的提取方法有水煎法、乙醇回流法、超声波法、水提醇沉法等。最常用的水提醇沉法又分为澄清剂法和石硫法，目前的澄清剂法和石硫法相比，各自的优缺点十分明显：(1)澄清剂法工艺操作简单、醇沉工艺简便，提取率相对高。但澄清剂法获得的丹参提取物杂质成分去除不彻底，可能影响用药安全性。(2)石硫法操作工艺复杂、耗时长、产率低，获得的丹参提取液中丹酚酸B杂质含量高，有较强的刺激性，在临床中会刺激用药部，使病患产生刺激感。现有技术中的澄清剂法和石硫法，均存在耗时长、步骤复杂、产率低、成本高的缺点。专利技术人之前提交的专利申请CN106995369A中公开的丹参提取液制备方法为石硫法，其使用的石硫法需要采用刺激性较强的石灰液和硫酸进行处理，且需要经过两次以上煎煮水提，经过两次醇沉，工艺复杂，耗时较长，乙醇的用量高，产率较低。而CN104721260A公开了一种含有丹参和川芎嗪的注射药物组合物，其采用了刺激性较小的澄清剂将杂质与丹参素分离。然而，该专利药材的浸煮时间、以及澄清剂处理的时间均长达24个小时，使得提取过程十分耗时，且其在醇沉水沉后未进行再次除杂处理，也未转化丹参酸类物质，因此其制备的丹参提取液杂质含量高、活性成分(丹参素)含量低。CN1775233A公开的丹参川芎嗪注射液及其制备方法中，丹参素提取时药材浸泡时间长达8-16小时，且需要三次长时间水煎，操作复杂，提取率不高。而且，其醇沉次数为两次、水沉后还需要超滤处理，步骤繁杂，提取成本高。而无论是用澄清剂法还是用石硫法制备丹参提取液，均涉及使用大量的乙醇对试样进行醇沉的步骤，该过程不可避免的将耗费大量的乙醇。醇沉是丹参素提取的必经步骤，目前，醇沉后，使用过的乙醇一般经蒸发除去，既不环保，也造成溶剂浪费，而若将蒸发回收的乙醇直接转做他用，则其残留的中药成分也可能造成安全隐患。因此，目前丹参提取生产的现状是：(1)丹参药材提取过程中转化丹参素方法较复杂，提取时间长；(2)杂质去除不完全，活性物质转化不彻底，提取率低；(3)乙醇消耗量大，无法直接排放或转用，能耗高。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提出了一种改良的丹参素提取液的制备方法，其采用优化工艺的澄清剂法制备丹参提取液，所述制备方法步骤简单、耗时短、杂质去除彻底、活性物质转化完全、提取率高。所述制备方法还包括将提取过程中使用的乙醇进行多次回收精馏、循环利用，以节约成本、降低能耗。本专利技术还涉及包含采用所述改良方法制备的丹参提取液，以及包含所述丹参提取液的丹参素-川芎嗪注射液，以及所述的丹参提取液及丹参-川芎嗪注射液在制备预防或治疗心脑血管疾病药物中的用途。附图说明图1：丹参提取液制备工艺流程图具体实施方式本专利技术解决的技术问题之一，是提供一种改良的丹参提取液的制备方法，其以丹参素为终产物，使用澄清剂制备工艺，耗时短、操作简便、成本低，能很好解决目前丹参药材澄清剂法提取过程中提取时间长，步骤操作复杂，耗材浪费，丹参素目标产物收率低的问题。所述澄清剂法提取工艺包括下列步骤：(一)、提取。丹参药材加水煎煮两次。第一次：丹参药材加8-12倍水煎煮提取1-3h；第二次：药材加6-10倍量水提取1-3h。而后将两次提取液过滤、浓缩，混合。作为优选方案，步骤(一)第一次提取采用10倍水煎煮提取2h；第二次提取采用8倍量水提取1.5h。每次煎煮后的提取液过200目滤布，混合温度65±5℃。丹参药材无需提前浸泡。(二)、除杂。提取液中加入澄清剂澄清，静置后，离心过滤，收集滤液。作为优选方案，澄清剂选择ZTC1+1澄清剂，该澄清剂包含A、B组分。具体操作为：依次加入药材比重0.03％-0.1％的澄清剂B，静置1.5-3h后，加入0.01-0.05％的澄清剂A，静置3-5h，10000rmp/min离心(离心时间按照离心液体积，每300L液体离心1h)，过滤，收集滤液。本专利技术的澄清剂可使用目前市售、商用的ZTC1+1澄清剂。更优选地，采用ZTC1+1III型天然澄清剂，进一步更优选的，采用购自天津振天成科技有限公司的ZTC1+1III型天然澄清剂。所述ZTC1+1天然澄清剂为天然食品提取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丹参提取液的制备方法，其包括以下步骤：(1)二次水煎提取；(2)提取液进行澄清处理；(3)澄清液经过一次醇沉；(4)醇沉液经过一次水沉；(5)经盐酸和氢氧化钠进一步除杂后，收膏、浓缩得到丹参提取液。

【技术特征摘要】
1.一种丹参提取液的制备方法，其包括以下步骤：(1)二次水煎提取；(2)提取液进行澄清处理；(3)澄清液经过一次醇沉；(4)醇沉液经过一次水沉；(5)经盐酸和氢氧化钠进一步除杂后，收膏、浓缩得到丹参提取液。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中的澄清剂为ZTC1+1澄清剂，所述澄清处理步骤包括：向提取液中加入药材比重0.03％-0.1％的澄清剂B，静置1.5-3h后，再加入0.01-0.05％的澄清剂A，静置3-5h，离心，过滤，收集滤液；任选地，在步骤(2)之前，进行预处理步骤，所述预处理为：控制浓缩液温度在80±10℃时，按照每1000kg药材加入0.5-3kg的预处理剂A的比例添加预处理剂A，煮沸20分钟，当温度降至55±5℃时，按照每1000kg药材加入0.5-3kg的预处理剂B的比例添加预处理剂B，，保温加热4小时后煮沸20分钟，当温度降至80±10℃时进行步骤(二)。3.权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中的醇沉步骤包括：将上清液加热浓缩，加入95％的乙醇，使含醇量为不少于80％，搅拌，静置后，将上清液冷却；优选地，上清液加热浓缩至比重1.22±0.02，于45±5℃条件下加入95％乙醇，使含醇量为不少于80％，搅拌20分钟，静置20分钟，上清液在0～5℃条件下冷却24小时以上。4.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中的水沉步骤包括：将冷却后的醇沉液经过滤、回收乙醇、浓缩，向浓缩的药液加入8-12倍药液体积的注射水，搅拌、静置，将水...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧，单忠，赵军，
申请(专利权)人：吉林四长制药有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22