杂环化合物和其用途制造技术

本发明专利技术提供奥美卡替莫卡必尔的某些药物制剂和其制备与使用方法。

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物和其用途本申请是申请日为2014年3月14日，申请号为201480014897.1，专利技术名称为“杂环化合物和其用途”的专利技术专利的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月14日提交的美国临时申请第61/785,763号的权益，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。领域本专利技术提供包含奥美卡替莫卡必尔(omecamtivmecarbil)或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物的药物制剂，如奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。背景心脏肌小节为心脏中肌肉收缩的基本单位。心脏肌小节为由心肌肌凝蛋白、肌动蛋白和一组调节蛋白构成的高度有序细胞骨架结构。小分子心肌肌凝蛋白活化剂的发现与发展将导向对急性及慢性心脏衰竭的有前景的治疗。心肌肌凝蛋白为心肌细胞中的细胞骨架动力蛋白。它直接负责将化学能转化成机械力，从而导致心肌收缩。当前正性心肌收缩剂，如β-肾上腺素能受体激动剂或磷酸二酯酶活性抑制剂，增加细胞内钙的浓度，借此增加心脏肌小节收缩性。然而，钙含量增加会增加心肌收缩速度并缩短收缩期射血时间，这已与潜在威胁生命的副作用相关。相比之下，心肌肌凝蛋白活化剂通过直接刺激心肌肌凝蛋白动力蛋白活性的机制起作用，而不会增加细胞内钙浓度。它们加速肌凝蛋白酶循环的限速步骤并使其有利于力产生状态偏移。这种机制并非增加心脏收缩的速度，而是缩短收缩期射血时间，这以潜在更具氧气有效的方式增加心肌收缩性和心脏输出。美国专利第7,507,735号(以引用的方式并入本文中)公开一种化合物，其包括奥美卡替莫卡必尔(AMG423,CK-1827452)，具有以下结构：奥美卡替莫卡必尔为心脏肌凝蛋白(即引起心脏收缩的动力蛋白)的首创直接活化剂。它在静脉内和口服制剂中均作为潜在心脏衰竭治疗物来评估，目标为建立针对住院和门诊设置中的患者的新的持续护理。提供奥美卡替莫卡必尔的I.V.递送的临床试验已展示这种药物的血浆含量可安全且有效地递送。然而，标准释放制剂和一些延长释放制剂给出的峰谷比可能过大，以致无法对慢性或预防设置中需要所述药物的患者提供安全且有效量的奥美卡替莫卡必尔(参见图4)。因此，将需要有效的持续释放制剂来达到增加的患者安全性和有效性。概述提供一种药物制剂，其包含：奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物；控制释放剂；pH调节剂；填充剂；以及润滑剂。本专利技术还提供一种用于制备药物制剂的方法，其包括：共混包含奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物、控制释放剂、pH调节剂以及填充剂的混合物；使用润滑剂润滑共混的混合物；将润滑的共混物造粒；使用润滑剂润滑所得造粒物；并且将润滑的造粒物压缩成所需的形式。还提供一种治疗选自急性心脏衰竭和慢性心脏衰竭的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用本文所述的药物制剂。附图说明图1为制备奥美卡替莫卡必尔的立即释放(IR)片剂(25mg)的流程图；参见实施例1。图2为制备基质改性的释放组合物的流程图；参见实施例2。图3为制备基质改性的释放组合物的流程图；参见实施例3-5。图4展示针对一种立即释放组合物(IR)和两种基质改性的释放组合物(MTX-F1和MTX-F2)，在禁食(顶部)和进食(底部)的情况下，健康自愿者的暴露量(血浆浓度(ng/ml)对时间(h))；研究是在健康成人受试者中进行的随机化、开放标签、4路交叉不完全分块设计研究：●60位受试者；1个场地，美国●总共12次治疗(每次治疗耗时20分钟)●各种制剂；禁食或进食情况下服用每种制剂●每位受试者将被随机分到1个序列●每位受试者接收12种可能治疗中的4种●每个周期约为7天；研究持续时间：27天(周期4：5天)。图5为具有针对一种立即释放组合物(IR)和两种基质改性的释放组合物(MTX-F1及MTX-F2)的数据的表。图6展示在两种pH(2和6.8)下针对一种奥美卡替莫卡必尔游离碱的基质制剂(顶部)和针对一种奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物盐形式即形式A(底部)的药物释放。图7示出形式A的X射线粉末衍射图(XRPD)。图8展示在变化的相对湿度条件下，奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物盐形式的XRPD。图9展示在变化的温度下，奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物盐形式的XRPD。图10展示奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐的形式A、B及C的XRPD图样的重叠图。详述除非另外规定，否则以下定义适用于本说明书和权利要求书中可见的术语：“治疗”或“处理”指对患者疾病的任何治疗，包括：a)预防疾病，即，致使疾病的临床症状不再发展；b)抑制疾病；c)减慢或停止临床症状的发展；和/或d)缓解疾病，即，临床症状产生消退。本文的疾病和病症的治疗也意图包括向被认为需要预防性治疗(例如像慢性心脏衰竭)的受试者(即动物，优选哺乳动物、最优选人)进行本文所描述的药物制剂的预防施用。术语“治疗有效量”指的是当向人或非人患者施用时，对治疗疾病有效的量，例如治疗有效量可以是足以治疗响应于肌凝蛋白活化的疾病或病症的量。治疗有效量可以实验方法确定，例如通过分析化学实体的血液浓度确定，或在理论上通过计算生物有效性确定。“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸所成的盐，如盐酸盐(即氢氯化物)、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似盐；以及与有机酸所成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐，和链烷酸盐，如乙酸盐、HOOC--(CH2)n--COOH(其中n是0-4)和类似盐。同样地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域的技术人员将会认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。术语“水合物”指的是通过水和化合物的相互作用形成的化学实体，包括例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。“结晶形式”、“多晶型物”以及“新形式”在本文可互换使用并且意图包括化合物的所有的结晶以及无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水化合物)、构象多晶型物和无定形形式以及其混合物，除非指出具体的结晶或无定形形式。本说明书和权利要求书含有使用语言“选自……和……”和“为……或……”的物种清单(有时称为马库什组)。当这种语言用于本申请中时，除非另外陈述，否则其意图包括群组整体，或其任何单一成员，或其任何子组。这种语言的使用仅仅用于简写目的且不意图以任何方式限制如所需的个别要素或子组的移除。本专利技术提供包含奥美卡替莫卡必尔或其药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物的药物制剂，如奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。本文所描述的药物制剂能够释放奥美卡替莫卡必尔，甚至通过奥美卡替莫卡必尔穿过由片剂中的控制释放剂的水合作用形成的凝胶层的扩散受控的均匀的释放。在一些实施方案中，与其他上文或下文实施方案结合，本专利技术的改性释放基质片剂证明在体外的最小pH依赖性释放。在一些实施方案中，与其他上文或下文实施方案结合，奥美卡替莫本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，其包含：奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；控制释放剂；pH调节剂，选自顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合；填充剂；以及润滑剂。

【技术特征摘要】
2013.03.14 US 61/7857631.一种药物制剂，其包含：奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；控制释放剂；pH调节剂，选自顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合；填充剂；以及润滑剂。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述pH调节剂选自反丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸和其任何组合。3.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述pH调节剂是反丁烯二酸。4.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂选自淀粉、乳糖、甘露糖醇、纤维素衍生物、磷酸钙、糖和其任何组合。5.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述控制释放剂包含在20°C下在水中以2%浓度具有100,000mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素。6.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述控制释放剂包含在20°C下在水中以2%浓度具有100mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素。7.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述控制释放剂包含在20°C下在水中以2%浓度具有100,000mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素和在20°C下在水中以2%浓度具有100mPa.s粘度的羟丙基甲基纤维素的混合物。8.如权利要求1-7中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素和乳糖一水合物的组合。9.如权利要求1-8中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。10.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂是口服制剂。11.如权利要求10所述的药物制剂，其中所述制剂呈片剂形式。12.如权利要求1-11中任一项所述的药物制剂，其包含：3-30%w/w的奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物；15-35%w/w的控制释放剂；20-45%w/w的pH调节剂；25-65%w/w填充剂；以及0.1-1.0%w/w的润滑剂。13.一种用于制造如权利要求1所述的药物制剂的方法，其包括：共混包含奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物、控制释放剂、pH调节剂以及填充剂的混合物；使用润滑剂润滑所述共混的混合物；将所述润滑的共混物造粒；使用所述润滑剂润滑所得造粒物；以及将所述润滑的造粒物压缩成所需的形式。14.一种通过如权利要求13所述的方法制备的药物制剂。15.如权利要求1-12或14中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗选自急性心脏衰竭和慢...

【专利技术属性】
技术研发人员：M毕，R屈尔，
申请(专利权)人：美国安进公司，赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US