阿片类新生儿脱瘾综合征的治疗和预防制造技术

本发明专利技术公开了一种用于减少或预防药物依赖或阿片类耐受妊娠个体的胎儿阿片类依赖的方法。所述方法涉及以有效减少或预防胎儿阿片类依赖的量对所述妊娠个体施用包含阿片类拮抗剂的组合物，其中所述阿片类拮抗剂a)是可口服的或被全身递送并且到达所述妊娠个体的循环系统，b)基本上被血脑屏障排除在所述个体的大脑之外，并且c)渗透胎盘并且进入胎儿大脑。所述方法还包括以促使新生儿戒除继续阿片类维持的增大量对所述新生儿施用所述阿片类拮抗剂。

Treatment and prevention of opioid neonatal detoxification syndrome

The invention discloses a method for reducing or preventing fetal opioid dependence of drug dependent or opioid tolerant pregnant individuals. The method involves the application of a combination containing opioid antagonists to the pregnant individual in order to effectively reduce or prevent the amount of opioid dependence of the fetus. The opioid antagonist A is oral or systemically delivered to the circulatory system of the pregnant individual, and b) is basically excluded from the pregnant individual by the blood-brain barrier. Beyond the brain, and C) infiltrate the placenta and enter the fetal brain. The method also includes the application of the opioid antagonist to the neonate in order to induce the neonate to abstain from continuing opioid maintenance.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿片类新生儿脱瘾综合征的治疗和预防相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月8日提交的美国临时专利申请序列号62/276,691的权益，其公开内容明确地以引用方式并入本文。
本专利技术涉及用于阿片类新生儿脱瘾综合征的治疗和预防的化合物、组合物和方法。
技术介绍
孕妇使用非法药物是日益严重的全国性问题，据估计，约16％的青少年孕妇和约7％的18至25周岁妇女存在这种现象(PatrickSW等人(2012年)JAMA第307卷：第1934至1940页)。据估计，截至2009年，出生时患有阿片类依赖(表现为新生儿脱瘾综合征(NAS))的婴幼儿的患病率已达到每千名新生儿3.39人(PatrickSW等人(2012年)JAMA第307卷：第1934至1940页)。此类新生儿中很大一部分的母亲正在医师的护理下接受管控的美沙酮或丁丙诺啡治疗(PatrickSW等人(2012年)JAMA第307卷：第1934至1940页；JonesHE等人(2010年)NEnglJMed.第363卷：第2320至2331页)，这为采用可设计的产前治疗的引入提供了目标群体。NAS婴幼儿通常是早产的并且表现出一系列症状：体重不足、呼吸和喂食困难、易怒、喂食不耐受、呕吐和癫痫(Dryden,C等人(2009年)BJOG第116卷：第665-671页；PatrickSW等人(2012年)JAMA第307卷：第1934至1940页)。由于NAS需要长时间的强化护理保持时间并且可能对受影响儿童的长期认知、情感发展和社会发展造成影响，所以NAS给社会造成巨大的财政负担。针对患有NAS的新生儿的统一策略是口服美沙酮。尽管严格的基于方案的治疗是减少住院时间的关键因素(HallES等人(2014年)Pediatrics第134卷：e第527至534页)，但是缺少管理治疗戒除策略的国家标准。现有策略的普遍目标是仅在新生儿已经出现依赖后缓解戒断反应，而缺少一开始就预防新生儿依赖发展的产前策略。
技术实现思路
本文公开了减少或预防阿片类新生儿脱瘾综合征(NAS)的方法。在一个方面，本文公开了一种方法，该方法用于减少或预防正在接受阿片类治疗或维持的药物依赖或阿片类耐受妊娠个体所怀胎儿的阿片类依赖(以减少或预防新生儿脱瘾综合征(NAS))。该方法涉及以有效减少或预防胎儿阿片类依赖的量对妊娠个体施用包含阿片类拮抗剂的组合物，其中阿片类拮抗剂a)是可口服的并且到达妊娠个体的循环系统，b)基本上被血脑屏障排除在妊娠个体的大脑之外，并且c)渗透胎盘并且进入胎儿大脑。在一些实施方案中，阿片类拮抗剂被全身施用(例如，以持续释放制剂的形式皮下施用，或者透皮施用)，同时，阿片类拮抗剂基本上被血脑屏障排除在个体的大脑之外，并且渗透胎盘并且进入胎儿大脑。在一些实施方案中，阿片类拮抗剂为中性拮抗剂并且不是反向激动剂。在特定的实施方案中，阿片类拮抗剂包括6β-纳曲醇。在一些实施方案中，阿片类拮抗剂不包括纳洛酮或纳曲酮。在一些实施方案中，组合物包括持续释放药物制剂。在一些情况下，该方法还包括对个体施用姑息治疗。在一个另外的实施方案中，在新生儿(初生婴儿或婴幼儿)出生后，以有效促使新生儿戒除当观察到新生儿脱瘾综合征时继续施用的阿片类维持的增大的量继续阿片类拮抗剂治疗。本文还公开了用于治疗新生儿戒断或脱瘾综合征的方法，该方法包括：产前以有效治疗新生儿戒断或脱瘾综合征的量对药物依赖或阿片类耐受妊娠个体施用包含阿片类拮抗剂的第一组合物，其中阿片类拮抗剂到达妊娠个体的循环系统但基本上被血脑屏障排除在妊娠个体的大脑之外，并且其中阿片类拮抗剂渗透胎盘并且进入胎儿大脑；以及产后以有效促使婴幼儿戒除当观察到新生儿脱瘾综合征时继续施用的阿片类维持的增大的量对药物依赖或阿片类耐受婴幼儿个体施用包含阿片类拮抗剂的第二组合物。在附图和下面的描述中阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据下面的描述和附图以及权利要求，本专利技术的其他特征、目标和优点将显而易见。附图说明图1A和图1B是示出作为存活时间(min)的函数的小鼠胚胎大脑和成体大脑(图1A)以及胚胎肝脏和成体肝脏(图1B)中的6β-纳曲醇水平的曲线图，其中胚胎中的6β-纳曲醇水平表示为(-□-)，成体中的6β-纳曲醇水平表示为(-●-)。图1A示出了在单次药物注射后的四个不同存活时间处胚胎大脑和成体大脑中的6β-纳曲醇水平。图1B示出了在药物注射后的四个不同存活时间处胚胎肝脏和成体肝脏中的6β-纳曲醇水平。在图1A和图1B中，叠加成体血浆的曲线，以供与固体组织比较。图1A中的星号指示成体大脑与胚胎大脑在各个存活时间处的显著差异。*p<0.05；**p<0.01。表1示出了样品的数目(n)。图2A和图2B是示出在小鼠的所有组织以及各发育阶段中6β-纳曲醇水平(ng/g)的柱形图。图2A示出了单次注射后在PD7、PD14、PD20、PD32和PD50处血浆、大脑和肝脏中的药物水平。添加来自图1的胚胎(ED17)和成体(>2个月)的数据，以用于比较。45分钟存活时间用于所有数据。对于PD7肝脏样品而言，需注意，截短数据柱以更好地示出所有组织中的药物水平的宽范围。E17、PD7和PD14处的大部分组织中的药物水平显著高于PD20、PD35和PD50处的对应组织中的药物水平(通过t检验得到p<0.05；未在图中示出)。类似地，所有成体组织中的药物水平显著高于PD32处对应组织中的药物水平(通过t检验得到p<0.05；未在图中示出)。图2B示出了PD20和PD32在两个存活时间20分钟和45分钟处血浆、大脑和肝脏中药物水平的比较。添加来自图1的胚胎组织和成体组织的数据，以用于比较。图2A和图2B中的星号指示在特定年龄处血浆与大脑的差异；*p<0.05；**p<0.01。对于PD7至PD50处的所有样品而言，N＝2(PD7处的血浆除外；n＝1)；对于ED17和成体而言，n在图1和表1中示出。图3A至图3C示出了6β-纳曲醇预防小鼠中阿片类引发的戒断行为。图3A示出了6β-纳曲醇在与吗啡组合递送时预防依赖行为和戒断跳跃。在注射纳洛酮以引发戒断反应后立即开始对15分钟时段内的总跳跃数计数。使用与6β-纳曲醇的渐增相当的两种浓度渐增过程进行吗啡注射。使用两种药物浓度中较低的浓度进行数据绘制。星号指示与仅用吗啡(没有6β-纳曲醇)治疗的动物相比的显著差异；*p<0.05；**p<0.01。图3B示出了分成10个1.5分钟时间箱的图3A的跳跃。双向箭头指示每个6β-纳曲醇剂量的时间箱，其中在该时间箱之前和之后出现相等数量的跳跃。需注意，该时间点随6β-纳曲醇的增加而增加。星号指示在最早的三个时间箱里与仅注射吗啡相比1/3000、1/1000和1/200剂量的6β-纳曲醇的显著效果。图3C示出了6β-纳曲醇缓解了由吗啡引起的体重增长抑制。在为期6天的吗啡定量给药计划之前和之后测定每只小鼠的质量，并且测定重量百分比变化。星号指示与仅接受吗啡注射但没有(“0”)6β-纳曲醇注射的动物的显著差异(p<0.05)。在图3A中，括号中的数字指示各药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于减少或预防正在接受阿片类治疗或维持的药物依赖或阿片类耐受妊娠个体所怀胎儿的阿片类依赖的方法，所述方法包括以有效减少或预防所述胎儿的阿片类依赖的量对所述妊娠个体施用包含阿片类拮抗剂的组合物，其中所述阿片类拮抗剂到达所述妊娠个体的循环系统但基本上被血脑屏障排除在所述妊娠个体的大脑之外，并且其中所述阿片类拮抗剂渗透胎盘并且进入胎儿大脑。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,6911.一种用于减少或预防正在接受阿片类治疗或维持的药物依赖或阿片类耐受妊娠个体所怀胎儿的阿片类依赖的方法，所述方法包括以有效减少或预防所述胎儿的阿片类依赖的量对所述妊娠个体施用包含阿片类拮抗剂的组合物，其中所述阿片类拮抗剂到达所述妊娠个体的循环系统但基本上被血脑屏障排除在所述妊娠个体的大脑之外，并且其中所述阿片类拮抗剂渗透胎盘并且进入胎儿大脑。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂包括6β-纳曲醇。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂为中性拮抗剂并且不是反向激动剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂不包括纳洛酮或纳曲酮。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂以两个每日子剂量递送。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂以约0.1mg至约100mg范围内的每日剂量递送。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述组合物包括持续释放药物制剂。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂为可口服的。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，还包括对所述个体施用姑息治疗。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，还包括对所述个体施用5-HT拮抗剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述5-HT拮抗剂为昂丹司琼。12.一种用于治疗新生儿戒断或脱瘾综合征的方法，所述方法包括：产前以有...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈·萨迪，约翰·奥伯迪克，
申请(专利权)人：俄亥俄州国家创新基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US