用于局部用药的稳定药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及用于局部给药的、式I化合物的新型药物组合物，以及通过将该组合物施用于需要的受试者来治疗或预防癌症或癌前病症或良性过度增生性疾病的方法。特别地，本发明专利技术提供了式I活性化合物的稳定制剂，其可用于治疗诸如光化性角化病的病症。

Stable pharmaceutical compositions for topical use and their uses

The present invention relates to a novel pharmaceutical composition of compound I for topical administration and a method for treating or preventing cancer or precancerous or benign hypertrophic diseases by applying the composition to the subjects in need. In particular, the present invention provides a stable preparation of formula I active compound, which can be used to treat diseases such as actinic keratosis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于局部用药的稳定药物组合物及其用途
本专利技术提供多个稳定的包含式I化合物(化合物I)的局部药物组合物，和使用这些组合物的方法，特别是用于治疗或预防癌症或癌前病症、或良性过度增生性疾病，例如光化性角化病。
技术介绍
茉莉酮酸酯类是一种植物应激激素的家族，其在极端紫外线辐射、渗透压休克、热休克、病原体攻击等情况下释放，以引发各种级联。在国际专利申请WO02/080890和美国专利No.6,469,061中公开了使用茉莉酮酸酯类治疗哺乳动物癌症，其中茉莉酮酸酯类显示出对源自乳腺、前列腺、皮肤、血液癌症的各种类型的人癌细胞诱发直接细胞毒性。茉莉酸甲酯显示出有效预防小鼠淋巴瘤发展的效果(Fingrut和Flescher，Leukemia，16：608-616，2002)。国际专利申请WO2005/054172公开了卤代茉莉酮酸酯衍生物，包含该衍生物的药物组合物，以及它们在减少癌细胞生长和治疗癌症中的用途。国际专利申请WO2007/066336和WO2007/066337公开了茉莉酮酸酯衍生物，包含其的药物组合物，及其在减少癌细胞生长和癌症治疗中的用途。国际专利申请WO2010/143180公开了茉莉酮酸酯衍生物，用于确定茉莉酮酸酯衍生物在良性过度增生性皮肤病中的治疗效果的测定方法，包含茉莉酮酸酯衍生物的药物组合物，及其在治疗皮肤良性过度增生性疾病中的用途，特别是光化性角化病。包含酯基的化合物易于水解，这在制备保持活性化合物结构完整性的合适制剂中形成障碍。对于包含此类化合物尤其是如本文所述的式I化合物的稳定药物组合物存在未满足的需求。这些化合物可用于治疗或预防癌症或癌前病症或良性过度增生性疾病。
技术实现思路
本专利技术提供含式I结构表示的化合物(化合物I)和药学上可接受的赋形剂且用于局部用药的新型制剂。本专利技术的制剂专门设计用于稳定化合物I，其含有易于在亲核介质(例如水、醇)中裂解的酯基。如本文所示的，常规使用的局部赋形剂无法保持化合物I的稳定性并且表现出差的化学相容性和活性酯成分的降解。现已令人惊讶地发现，一种赋形剂的特定组合可提供包含化合物I的稳定制剂以通过局部给药改善治疗收益。这些赋形剂不含羟基(OH)或其他亲核性官能团，并且主要是与化合物I的亲脂性相容的非极性化合物。因此，在一个方面，本专利技术提供了一种局部药物组合物，其包含治疗有效量的由式I结构表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和选自由甘油三酯、非质子有机溶剂、具有饱和或不饱和脂肪酸的二醇二酯及其任意组合组成的组中的至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，至少一种赋形剂是非水性赋形剂。任选地，组合物还包含油、蜡或其组合。在一个实施方案中，上述组合物的药学上可接受的赋形剂包含由结构II表示的化合物：其中：R1、R2和R3各自选自由H和R4-COO-组成的组，其中R1、R2、和R3中的至少两个是R4-COO-；且R4-COO-是饱和或不饱和脂肪酸的残基。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯包含中链(例如，C8-C12)的饱和或不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂为辛酸/癸酸甘油三酯(在一个实施方案中，为LabrafaclipophlieWL1349)。在另一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含二醇二酯。在一些实施方案中，二醇二酯是具有饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇二酯。在一个实施方案中，脂肪酸是中链(例如，C8-C12)的饱和或不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是丙二醇二辛酸酯(在一个实施方案中，为LabrafacPG)。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含甘油三酯和具有饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇二酯的混合物。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是有机溶剂，在一个实施方案中，其是二甲基亚砜(DMSO)。在另一个实施方案中，本专利技术的组合物还包含油、蜡或其组合。每种可能性代表本专利技术一个单独的实施方案。在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含式I的化合物、丙二醇二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、二甲基亚砜(DMSO)、凡士林和石蜡。在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含约5％w/w至约30％w/w的式I化合物。在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含约5％w/w的式I化合物。在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含约10％w/w的式I化合物。在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含约15％w/w的式I化合物。在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含约20％w/w的式I化合物。在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含：约5％至约30％w/w量的式I化合物；约1％至约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约30％至约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约0％至约10％w/w量的二甲基亚砜；约20％至约50％w/w量的凡士林；和约0至约10％w/w量的石蜡。术语“w/w”表示重量/重量。在其他实施方案中，本专利技术的组合物包含：约5％w/w量的式I化合物；约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本专利技术的组合物包含：约10％w/w量的式I化合物；约7.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约47.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本专利技术的组合物包含：约15％w/w量的式I化合物；约5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约45％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本专利技术的组合物包含：约20％w/w量的式I化合物；约2.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约42.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在一些实施方案中，将局部药物组合物配制成软膏、乳膏或凝胶。每种可能性代表本专利技术一个单独的实施方案。在一个实施方案中，组合物是软膏的形式。在一些实施方案中，上述组合物基本上不含水、醇溶剂和羧酸。另一方面，本专利技术进一步提供上述的组合物，其用于治疗或预防癌症、癌前病症或良性过度增生性疾病。在另一方面，本专利技术进一步提供治疗或预防癌症或癌前病症的方法，包括给有此需要的受试者施用上述组合物的步骤。在一些实施方案中，本专利技术的方法包括以软膏、乳膏或凝胶的形式施用本文所述组合物的步骤。在某些实施方案中，组合物以软膏的形式施用。在一些实施方案中，组合物每天施用一次。在其他实施方案中，组合物每天施用2、3或4次。在一些实施方案中，组合物按每2天一次，或每3天一次，或每4天一次，或每5天一次，或每6天一次，或每7天一次，或每8天一次，或每9天一次，或每10天一次施用。在其他实施方案中，组合物按每周一次，或每2周一次，或每3周一次，或每4周一次，或每5周一次，或每6周一次，或每7周一次，或每8周一次施用。在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗光化性角化病或银屑病。在一些实施方案中，癌症是选自黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌的皮肤癌。在一些实施方案中，非黑素瘤皮肤癌选自基底细胞癌(BCC)和鳞状本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种局部药物组合物，其包含治疗有效量的由式I结构表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和选自由具有饱和或不饱和脂肪酸的二醇二酯、甘油三酯、非质子有机溶剂及其任意组合组成的组中的至少一种非水性药学上可接受的赋形剂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.28 US 62/313,8361.一种局部药物组合物，其包含治疗有效量的由式I结构表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和选自由具有饱和或不饱和脂肪酸的二醇二酯、甘油三酯、非质子有机溶剂及其任意组合组成的组中的至少一种非水性药学上可接受的赋形剂2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性药学上可接受的赋形剂包括由结构II表示的化合物：其中：R1、R2和R3各自选自由H和R4-COO-组成的组，其中R1、R2和R3中的至少两个是R4-COO-；且R4-COO-是饱和或不饱和脂肪酸的残基。3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述非水性药学上可接受的赋形剂包含甘油三酯。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述甘油三酯包含C8-C12的饱和或不饱和脂肪酸。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述非水性药学上可接受的赋形剂是辛酸/癸酸甘油三酯。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述非水性药学上可接受的赋形剂包括具有饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇二酯。7.根据权利要求6所述的组合物，其中每种所述脂肪酸是C8-C12的饱和或不饱和脂肪酸。8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述非水性药学上可接受的赋形剂包括丙二醇二辛酸酯。9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，还包含油、蜡或其组合。11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其包含式I化合物、丙二醇二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、二甲基亚砜(DMSO)、凡士林和石蜡。12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其包含约5％w/w至约30％w/w量的式I化合物。13.根据权利要求12所述的组合物，其包含约5％w/w量的式I化合物。14.根据权利要求12所述的组合物，其包含约10％w/w量的式I化合物。15.根据权利要求12所述的组合物，其包含约15％w/w量的式I化合物。16.根据权利要求12所述的组合物，其包含约20％w/w量的式I化合物。17.根据权利要求11所述的组合物，其包含：约5％至30％w/w量的式I化合物；约1％至约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约30％至约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约0％至约10％w/w量的二甲基亚砜；约20％至约50％w/w量的凡士林；和约0至约10％w/w量的石蜡。18.根据权利要求17所述的组合物，其包含：约5％w/w量的式I化合物；约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。19.根据权利要求17所述的组合物，其包含：约10％w/w量的式I化合物；约7.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约47.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。20.根据权利要求17所述的组合物，其包含：约15％w/w量的式I化合物；约5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约45％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。21.根据权利要求17所述的组合物，其包含：约20％w/w量的式I化合物；约2.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约42.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。22.根据权利要求1-21中任一项所述的组合物，其剂型为软膏、乳膏或凝胶。23.根据权利要求22所述的组合物，其剂型为软膏。24.根据权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含水、醇溶剂和羧酸。25.根据权利要求1-24中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防癌症、癌前病症或良性过度增生性疾病。26.根据权利要求25所述的组合物，其用于治疗银屑病。27.根据权利要求25所述的组合物，其用于治疗光化性角化病。28.根据权利要求25所述的组合物，其中所述癌症是皮肤癌。29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述皮肤癌包括黑素瘤。30.根据权利要求28所述的组合物，其中所述皮肤癌包括非黑素瘤皮肤癌。31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述非黑素瘤皮肤癌包括基底细胞癌(BCC)或鳞状细胞癌(SCC)。32.根据权利要求30所述的组合物，其中所述非黑素瘤皮肤癌包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。33.一种治疗或预防癌症或癌前病症或良性过度增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗有效量的由式I结构表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及选自由具有饱和或不饱和脂肪酸的二醇二酯、甘油三酯、非质子有机溶剂及其任意组合组成的组中的至少一种非水性药学上可接受的赋形剂34.根据权利要求33所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·萨拉马，O·M·贝克尔，C·曼布里克曼，
申请(专利权)人：维达克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL