靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物，所述的铂(II)配合物，其化学结构式如下所示：

Anti tumor platinum (II) complex targeting sorafenib targeting human lung cancer drug resistant cells and its preparation and Application

The invention discloses a sorafenib antineoplastic platinum (II) complex targeting human lung cancer drug-resistant cells. The platinum (II) complex has the following chemical structure:

【技术实现步骤摘要】
靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及靶向于人肺癌耐药细胞的药物及其制备方法领域，尤其是靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物及其制备方法与应用。
技术介绍
随1965年美国生物物理学家Rosenberg等人意外发现“惰性的铂电极”能够促使细菌生长，由此展开对顺铂抗癌活性和机制的研究。顺铂可与细胞核DNA结合，抑制DNA复制，并损害细胞膜结构，具有较强的广谱抗癌性，对卵巢癌、鼻咽癌、睾丸癌、头颈癌、肺癌等均有较好的疗效。合成数千种铂类配合物，其中在临床上得到广泛应用的为卡铂、奈达铂和奥沙利铂，虽然这些铂类配合物的抗肿瘤效果较强，但是由于均具有相似的结构，容易产生交叉耐药性，进而限制了其在临床上的使用。因此，研发新型高效、低毒、靶向性的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。此外，肺癌是目前发病率高、预后差的一种常见肿瘤，治疗方法的探索仍然是目前热点之一，然而由于缺乏经济有效的筛查和早期诊断的方案，临床确诊时约60％以上患者已属晚期，失去了手术根治机会。目前临床上各种新的化疗药物、化疗方案、放疗技术的发展及应用使肺癌治疗有了很大的提高，但是由于药物使用过程中产生的耐药性和毒性等问题，其治疗效果总体仍未能取得令人满意的效果。因此，研发新型高效、低毒、靶向于人肺癌耐药细胞的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。索拉非尼(Sorafenib)是由德国拜耳和美国Onyx公司共同研发的一种多激酶抑制剂类抗癌药物，主要用于治疗晚期肝细胞癌。从目前的研究来看，尚未发现有以它为活性配体的配合物及抗肿瘤活性研究的相关报道。为了拓展这种药物在临床上的应用，本研究以索拉非尼(Sorafenib)为活性配体合成靶向于人肺癌耐药细胞(A549/DDP)抗肿瘤铂配合物，并对其抗肿瘤活性及其应用进行研究。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物。为了实现上述目的，本专利技术提供的第一技术方案是这样的：一种新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物，其化学结构式如下所示：本专利技术的目的之二在于提供上述铂(II)配合物的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供的第二技术方案是这样的：一种如上所述的新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：按物质的量之比为1～5:1～5称取索拉非尼和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液在回流下进行配位反应，过滤，将沉淀物进行洗涤，干燥，即得到黄色的铂(II)配合物。优选地，所述步骤1中的极性溶剂为甲醇、乙腈或乙醇与丙酮的混合溶液。所述步骤1中的极性溶剂中，甲醇、乙腈或乙醇与丙酮体积比为10:1～100:1。所述步骤1中的极性溶剂的用量为：每1mmol的索拉非尼用30～100mL极性溶剂。优选地，所述的步骤2中的配位反应的反应温度为37～65℃，反应时间为12～36h。所述步骤2中的洗涤所用溶剂为：甲醇、丙酮和/或乙醚。所述步骤2中干燥的条件为：45℃条件下的真空干燥。所述步骤2中配位反应的产率为75.0％～98.0％。本专利技术的目的之三在于提供上述铂(II)配合物的应用。为了实现上述目的，本专利技术提供的第三技术方案是这样的：一种如上所述的新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：本专利技术以索拉非尼为活性配体，分别与等物质的量的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成了一种具有抗肿瘤活性的配合物1，并考察了它对NCI-H460、SK-OV-3、SK-O-V-3/DDP、T-24、HeLa、A549/DDP肿瘤细胞和正常HL-7702细胞的活性和毒性实验，实验结果发现配合物1对人肺癌NCI-H460细胞和人肺癌顺铂耐药A549/DDP肿瘤细胞的抑制作用较好，其IC50值分别为13.43±0.36μM和0.94±0.15μM，尤其是对A549/DDP肿瘤细胞的抑制作用最好，其体外抗肿瘤活性远远大于临床药物配体SFB(45.03±0.79μM)和经典的金属基抗癌药物顺铂(97.63±1.06μM)；此外，配合物1对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50＝75.03±0.31μM)，其毒性远远小于其索拉非尼(37.02±1.48μM)和顺铂(18.12±0.54μM)的毒性，体现出很好的靶向抑制人肺癌顺铂耐药A549/DDP肿瘤细胞的生长。综上，本专利技术所述的配合物1表现出优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的配合物1的红外谱图；图2为本专利技术实施例1制得的配合物1的电喷雾质谱图；图3为本专利技术实施例1制得的配合物1的核磁共振氢谱图；图4为本专利技术实施例1制得的配合物1的核磁共振碳谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式，对本专利技术的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本专利技术的任何限制，任何在本专利技术权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本专利技术的权利要求保护范围内。下述实施例中涉及的配体索拉非尼可参考现有文献(Gong,P.；etal.Res.Chem.Intermed.,2016,42:3209–3218.)进行制备；涉及的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.；etal.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备。以下，将“索拉非尼”简写为“SFB”，“二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)”简写为“cis-PtCl2(DMSO)2”。实施例1分别称取1.0mmol配体SFB和1.0mmolcis-PtCl2(DMSO)2，置于100.0mL的高温耐压瓶子中，加入25.0mL的无水甲醇和5.0mL的丙酮溶液，在45℃条件下加热28小时，冷却至室温后，析出大量黄色的产物，抽滤，黄色产品依次用甲醇、丙酮和乙醚洗涤，45℃下真空干燥，最后得到配合物1，产率为98.0％。对所得配合物1进行鉴定：(1)红外光谱，其谱图如图1所示。IR(KBr):3348,3080,2920,2563,1711,1615,1547,1484,1418,1303,1254,1198,1176,1134,1050,1030,944,848,663,535,436cm-1.(2)电喷雾质谱，其谱图如图2所示。ESI-MSm/z:884.6[M-H+DMSO]-，其中M为配合物1的分子量。(3)核磁共振氢谱图，如图3所示。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝6.7Hz,1H),9.23(s,1H),9.05(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(ddd,J＝13.1,8.7,3.2Hz,4H),7.36(dd,J＝6.7,3.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H),3.56(s,6H),2.82(s,3H)。(4)核磁共振碳谱图，如图4所示。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.26,167.87,156.08,152.91本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如下所示：2.一种如权利要求1所述的新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：按物质的量之比为1～5:1～5称取索拉非尼和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液在回流下进行配位反应，过滤，将沉淀物进行洗涤，干燥，即得到黄色的铂(II)配合物。3.根据权利要求2所述的新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的极性溶剂为甲醇、乙腈或乙醇与丙酮的混合溶液。4.根据权利要求2所述的新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的极性溶剂中，甲醇、乙腈或乙醇与丙酮体积比10:1～100:1。5.根据权利要求2所述的新型靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(II)...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃其品，谭明雄，王书龙，王振凤，罗冬妹，吕艳，廖凤，卢虹秀，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45