镍催化高效合成吲哚酮类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一类N‑芳基丙烯酰胺类衍生物经分子内碳氢键环化一步高效制备含吲哚酮结构的衍生物，属于C‑H键活化应用技术领域。本发明专利技术解决问题的关键在于：1.找到了一种廉价金属镍和质子源共同形成Ni‑H物种引发烯烃氢金属化的方法，反应一步高效得到吲哚酮类衍生物；2.卡宾配体和碱的使用对于反应活性至关重要。

Synthesis of indole ketone derivatives catalyzed by nickel

The invention relates to a class of N aryl acrylamide derivatives which can efficiently prepare derivatives containing indole ketone structure through intramolecular hydrocarbon bond cyclization, belonging to the technical field of C H bond activation application. The key points of the present invention are as follows: 1. A method of hydrogen metallization of olefins initiated by Ni H species with cheap nickel metal and proton source is found, and indole ketones derivatives can be obtained efficiently in one step; 2. The use of carbene ligands and alkali is very important for reaction activity.

【技术实现步骤摘要】
镍催化高效合成吲哚酮类衍生物
本专利技术涉及一类从N-芳基丙烯酰胺衍生物出发，合成含吲哚酮结构的衍生物，属于C-H键活化应用

技术介绍
含吲哚酮结构的衍生物广泛存在于天然农作物、农药分子、神经抑制剂和材料当中。因此具有很高的生物活性活性研究价值以及药物的研发等等价值。例如从Alstoniamuelleriana分离得到的具有生物仿生活性的天然产物alstonisine以及相应的具有生物活性分子horsfiline和coerulescine。又例如神经抑制剂chitosenine和抑制细胞有丝分裂药物strychnofoline。通过该方法不仅可以使用简单易得的原料高效和完全原子经济性地合成一系列的吲哚酮类衍生物。产物可以是苯环骨架，吲哚骨架，也可以是四氢喹啉骨架，或二氢吲哚等骨架，其中R1可以为芳基、烷基、杂原子等，R2可以为甲基，乙基，异丙基，苄基，苯基等取代基团，但不局限于这些基团；R3可以为甲基，乙基，异丙基，苯基等，但不局限于这些基团。目前，吲哚酮类衍生物可以通过以下方法进行合成：1)吲哚酮类衍生物由N-芳基丙烯酰胺在过渡金属的催化下得到，目前实现此类反应的过渡金属催化剂有Rh，Pd，Ni。这些方法的特点都是需要在芳香环上预先引入卤素等一些活性基团。此特点大大限制了底物的使用范围和提高成本等不利的因素。(WangqingKong，QianWang，andJiepingZhu；Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，3987.YoungJinJang，EgorM.Larin，andMarkLautens；Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，11927.XiangleiLiu，XinnaMa，YunzeHuang，andZhenhuaGu；Org.Lett.，Vol.15，No.18，2013.Jean-NicolasDesrosiers；Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，11921.)2)吲哚酮类衍生物还可以由光催化来合成，此方法同样需要在芳香环上预先引入碘原子，由于碘代芳烃价格和活性都比较高，所以给成本和合成原料带来困难。(ZhaoguoZhang；Chem.Commun.，2015，51，4587)3)吲哚酮类衍生物可以通过电催化的方式合成(如下所示)，但是此方法必要是使用含有氟和酯连接在同一个碳是的底物，此方法同样也是底物非常有局限性(Zheng-JianWuandHai-ChaoXu；Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，4734)。综上所述，尽管含吲哚酮结构的衍生物广泛存在于天然农作物、农药分子、神经抑制剂和材料当中，但是现有的合成方法或者是步骤繁琐，或者是催化体系昂贵，生产成本较高，条件苛刻，而且共有的弊端都是需要在底物预先引入活性的卤素等等，使得规模化生产面临诸多难题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简单实用的方法，可以用廉价的质子源、卡宾配体和低价金属催化N-芳基丙烯酰胺类衍生物一步反应得到氧化吲哚类衍生物。1.高效合成吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在氮气氛围中，向反应瓶中依次加入配体(ligand)，金属催化剂MmXn，碱base以及溶剂之后，在室温下搅拌5mins。再加入原料1和Hsource，在指定温度下反应24h。冷却至室温，加入有机溶剂稀释，过滤，柱层析分离得目标产物。2.本专利技术所涉及到的金属催化剂是Ni(cod)2或锰粉与Ni(acac)2，NiCl2(PPh3)2，NiCl2(dppp)2，NiCl2(PCy3)2等同时使用，也可是其他零价Ni金属催化剂。3.本专利技术所涉及到的卡宾配体，可以是饱和的卡宾配体，也可以是非饱和的卡宾配体。当配体是保护的卡宾配体时，R可以是氢也可以是烷基或者芳基等，但不局限于这些基团。4.本专利技术所涉及到的碱可以是叔丁醇钾，叔丁醇钠，但不局限于这些。5.本专利技术所用溶剂是可以是甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃等，甲苯最优，对应用量为每毫摩尔原料1使用1-5mL。6.本专利技术所涉及到的反应温度可以在90℃至150℃范围内，部分产物100℃最优。7.本专利技术所用原料1可以是苯环骨架，吲哚骨架，也可以是四氢喹啉骨架，或二氢吲哚等骨架，其中R1可以为芳基、烷基、杂原子等，R2可以为甲基，乙基，异丙基，苄基，苯基等取代基团，但不局限于这些基团；R3可以为甲基，乙基，异丙基，苯基等，但不局限于这些基团。8.本专利技术所得产物2可以是苯环骨架，吲哚骨架，也可以是四氢喹啉骨架，或二氢吲哚等骨架，其中R1可以为芳基、烷基、杂原子等，R2可以为甲基，乙基，异丙基，苄基，苯基等取代基团，但不局限于这些基团；R3可以为甲基，乙基，异丙基，苯基等，但不局限于这些基团。本专利技术的优点是：1.本专利技术所用大多试剂均商业所得，需合成的手性配体原料来源广泛，价格低廉，且在常温常压下能够稳定存在，操作处理方便，无须特殊处理。2.本专利技术操作简便，一步反应即可得到目标产物，避免了以往方法所涉及到的空气和水极其敏感的格式试剂等危险试剂，规避了以往多步反应才能得到目标产物的缺陷，对设备要求简单。大大降低了合成该类化合物的生产成本。3.本专利技术一步便可得到光学纯的产物，且后处理简单方便，规避了之前必须用手性拆分才可得手性产物的方法，大大降低了产物分离成本。4.本专利技术所使用的催化剂廉价，且金属，配体等用量较低，在保持良好催化效果、降低成本的同时，方便后处理工序，减少环境污染等要求。5.本专利技术的反应完全是原子经济性的，符合绿色化学的要求，大量生产也不会有其它副产物，达到了简化工艺、降低成本、减少环境污染等要求。具体实施方法下面的实施示例将更好的说明本专利技术，但需将强调的是本专利技术决不仅限于这几个实施示例所表示内容。以下实例显示了本专利技术的不同侧面。所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。产物手性由手性高效液相色谱检测。实施例1：1，3，3-Trimethylindolin的合成在氮气氛围中，向反应瓶中依次加入配体(ligand)，金属催化剂MmXn，碱base以及溶剂之后，在室温下搅拌5mins。再加入原料和DMF，在指定温度下反应24h。冷却至室温，加入有机溶剂稀释，过滤，柱层析分离得目标产物。以N-Methyl-N-phenylmethacrylamide为原料合成1，3，3-Trimethylindolin，用ethylacetate/P.E.＝1∶10作为洗脱剂柱色谱分离。Isolatedyield：99％，colorlessoil；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.2，0.4Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21(s，3H)，1.37(s，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ181.3，142.5，135.7，127.6，122.4，122.2，107.9，44.1，26.1，24.3.实施例2：1，3，3，5-Tetramethylindolin-2-one的合成在氮气氛围中，向反应瓶中依次加入配体(lig本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.镍催化高效合成吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

【技术特征摘要】
1.镍催化高效合成吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在氮气氛围中，向反应瓶中依次加入配体(ligand)，金属催化剂MmXn，碱base以及溶剂之后，在室温下搅拌5mins。再加入原料1和质子源，在指定温度下反应24h。冷却至室温，加入有机溶剂稀释，过滤，柱层析分离得目标产物。2.本发明所涉及到的金属催化剂是Ni(cod)2或锰粉与Ni(acac)2，NiCl2(PPh3)2，NiCl2(dppp)2，NiCl2(PCy3)2等同时使用，也可是其他零价Ni金属催化剂。3.本发明所涉及到的卡宾配体，可以是饱和的卡宾配体，也可以是非饱和的卡宾配体。当配体是保护的卡宾配体时，R可以是氢也可以是烷基或者芳基等，但不局限于这些基团。4.本发明所涉及到的碱可以是叔丁醇钾，叔丁醇钠，但不局...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶萌春，陆科，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12