前列腺特异性膜抗原抗体药物结合物制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一个非天然编码氨基酸的前列腺特异性膜抗原(PSMA)抗体和抗体药物结合物。本文揭示具有一或多个非天然编码氨基酸的αPSMA抗体并且进一步揭示本发明专利技术的αPSMA抗体结合到一或多种毒素的抗体药物结合物。本文还揭示在翻译后经进一步修饰的非天然氨基酸海兔毒素类似物、用于实现所述修饰的方法以及用于纯化所述海兔毒素类似物的方法。经修饰的海兔毒素类似物通常包括至少一个肟、羰基、二羰基和/或羟胺基团。另外揭示使用所述非天然氨基酸抗体药物结合物、海兔毒素类似物和经修饰非天然氨基酸海兔毒素类似物的方法，包括治疗、诊断和其它生物技术用途。

【技术实现步骤摘要】
前列腺特异性膜抗原抗体药物结合物分案说明本申请案是申请日为2013年6月7日，申请号为201380040218.3(国际申请号为PCT/US2013/044850)，专利技术名称为“前列腺特异性膜抗原抗体药物结合物”的用途的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及包含至少一个非天然编码氨基酸的前列腺特异性膜抗原(PSMA)抗体药物结合物。
技术介绍
前列腺癌是在发达国家中在男性中最常诊断的非皮肤相关性恶性肿瘤。据估计每六个男性中将有一个诊断患有前列腺癌。在使用基于血清的标记物作为前列腺特异性抗原(PSA)后，前列腺癌的诊断已极大地改进。另外，前列腺肿瘤相关抗原为肿瘤显像、诊断和靶向疗法提供标靶。前列腺特异性膜抗原(PSMA)(一种前列腺肿瘤相关标记物)是这种标靶。PSMA为高度限制于前列腺分泌上皮细胞膜的糖蛋白。其表达水平已与肿瘤侵袭性相关。各种免疫组织学研究已表明相比于良性前列腺上皮细胞中的PSMA水平，在前列腺癌的几乎所有情况下的PSMA水平的增加。在包括定位到淋巴结、骨、软组织和肺的前列腺上皮内瘤形成、晚期雄激素非依赖性前列腺癌和继发性前列腺肿瘤的所有阶段的疾病中发现剧烈的PSMA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含式(VIII)或(IX)的化合物：

【技术特征摘要】
2012.06.07 US 61/656,8831.一种包含式(VIII)或(IX)的化合物：其中：A为任选的并且当存在时为低碳数亚烷基、经取代低碳数亚烷基、低碳数亚环烷基、经取代低碳数亚环烷基、低碳数亚烯基、经取代低碳数亚烯基、亚炔基、低碳数亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳数亚杂环烷基、经取代低碳数亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；B为任选的并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳数亚烷基、经取代低碳数亚烷基、低碳数亚烯基、经取代低碳数亚烯基、低碳数亚杂烷基、经取代低碳数亚杂烷基、-O-、-O-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-S-、-S-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-S(O)k-(其中k为1、2或3)、-S(O)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-C(O)-、-C(O)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-C(S)-、-C(S)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-N(R')-、-NR'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-C(O)N(R')-、-CON(R')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-CSN(R')-、-CSN(R')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-N(R')CO-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-N(R')C(O)O-、-S(O)kN(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O)kN(R')-、-N(R')-N＝、-C(R')＝N-、-C(R')＝N-N(R')-、-C(R')＝N-N＝、-C(R')2-N＝N-以及-C(R')2-N(R')-N(R')-，其中每个R'独立地为H、烷基或经取代烷基；R为H、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；R1为H、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；R2为OH、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；R3和R4各自独立地为H、卤素、低碳数烷基或经取代低碳数烷基，或R3和R4或两个R3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；Z具有以下结构：R5为H、COR8、C1-C6烷基或噻唑；R8为OH；R6为OH或H；Ar为苯基或吡啶；R7为C1-C6烷基或氢；L为选自由以下组成的群组的连接子：-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-C(O)-、-(亚烷基-O)n-(CH2)n'-NHC(O)-(CH2)n"-C(Me)2-S-S-(CH2)n'"-NHC(O)-(亚烷基-O)n""-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-W-、-亚烷基-C(O)-W-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-U-亚烷基-C(O)-和-(亚烷基-O)n-亚烷基-U-亚烷基-；W具有以下结构：U具有以下结构：且每个n、n'、n"、n'"以及n""独立地为大于或等于1的整数；或其活性代谢物或药学上可接受的前药或溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为多肽。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述多肽为抗体。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述抗体为抗前列腺特异性膜抗原(αPSMA)抗体。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述αPSMA抗体包含一或多个非天然编码氨基酸。6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述αPSMA抗体包含至少一个但不超过十个非天然编码氨基酸。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为多肽。8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述多肽为抗体。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述抗体为αPSMA抗体。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述αPSMA抗体包含一或多个非天然编码氨基酸。11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述αPSMA抗体包含至少一个但不超过十个非天然编码氨基酸。12.一种包含式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其盐：其中：A为任选的并且当存在时为低碳数亚烷基、经取代低碳数亚烷基、低碳数亚环烷基、经取代低碳数亚环烷基、低碳数亚烯基、经取代低碳数亚烯基、亚炔基、低碳数亚杂烷基、经取代亚杂烷基、低碳数亚杂环烷基、经取代低碳数亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；B为任选的并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳数亚烷基、经取代低碳数亚烷基、低碳数亚烯基、经取代低碳数亚烯基、低碳数亚杂烷基、经取代低碳数亚杂烷基、-O-、-O-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-S-、-S-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-S(O)k-(其中k为1、2或3)、-S(O)k(亚烷基或经取代亚烷基)-、-C(O)-、-C(O)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-C(S)-、-C(S)-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-N(R')-、-NR'-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-C(O)N(R')-、-CON(R')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-CSN(R')-、-CSN(R')-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-N(R')CO-(亚烷基或经取代亚烷基)-、-N(R')C(O)O-、-S(O)kN(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O)kN(R')-、-N(R')-N＝、-C(R')＝N-、-C(R')＝N-N(R')-、-C(R')＝N-N＝、-C(R')2-N＝N-以及-C(R')2-N(R')-N(R')-，其中每个R'独立地为H、烷基或经取代烷基；R为H、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；R1为H、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；R2为OH、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；R3和R4各自独立地为H、卤素、低碳数烷基或经取代低碳数烷基，或R3和R4或两个R3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；Z具有以下结构：R5为H、CO2H、C1-C6烷基或噻唑；R6为OH或H；Ar为苯基或吡啶；R7为C1-C6烷基或氢；L1、L2、L3和L4各自为独立地选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-J-、-亚烷基'-J-(亚烷基-O)n-亚烷基-、-J-(亚烷基-O)n-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-J-(亚烷基-O)n'-亚烷基-J'-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-J-亚烷基'-、-W-、-亚烷基-W-、亚烷基'-J-(亚烷基-NMe)n-亚烷基-W-、-J-(亚烷基-NMe)n-亚烷基-W-、-J-亚烷基-NMe-亚烷基'-NMe-亚烷基"-W-和-亚烷基-J-亚烷基'-NMe-亚烷基"-NMe-亚烷基'"-W-；W具有以下结构：每个J和J'独立地具有以下结构：且每个n和n'独立地为大于或等于1的整数。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为多肽。14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述多肽为抗体。15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述抗体为αPSMA抗体。16.根据权利要求12所述的化合物，其中R2为多肽。17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述多肽为抗体。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述抗体为αPSMA抗体。19.一种用于衍生包含式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的海兔毒素类似物的方法，所述方法包含使所述海兔毒素类似物与式(XXXVII)试剂接触，其中式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)对应于：其中：Z具有以下结构：R5为H、COR8、C1-C6烷基或噻唑；R8为OH或-NH-(亚烷基-O)n-NH2；R6为OH或H；Ar为苯基或吡啶；R7为C1-C6烷基或氢；Y为NH2-O-或甲基；L、L1、L2、L3和L4各自为选自由以下组成的群组的连接子：一键、-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-C(O)-、-(亚烷基-O)n-(CH2)n'-NHC(O)-(CH2)n"-C(Me)2-S-S-(CH2)n'"-NHC(O)-(亚烷基-O)n""-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-W-、-亚烷基-C(O)-W-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-J-、-亚烷基'-J-(亚烷基-O)n-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-J-亚烷基'、-J-(亚烷基-O)n-亚烷基-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-J-(亚烷基-O)n'-亚烷基-J'-、-W-、-亚烷基-W-、亚烷基'-J-(亚烷基-NMe)n-亚烷基-W-和-J-(亚烷基-NMe)n-亚烷基-W-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-U-亚烷基-C(O)-、-(亚烷基-O)n-亚烷基-U-亚烷基-；-J-亚烷基-NMe-亚烷基'-NMe-亚烷基"-W-和-亚烷基-J-亚烷基'-NMe-亚烷基"-NMe-亚烷基'"-W-；W具有以下结构：U具有以下结构：每个J和J'独立地具有以下结构：或L不存在，Y为甲基，R5为COR8，且R8为-NH-(亚烷基-O)n-NH2；且每个n、n'、n"、n'"以及n""独立地为大于或等于1的整数；其中式(XXXVII)对应于：其中：A为任选的并且当存在时为低碳数亚烷基、经取代低碳数亚烷基、低碳数亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查·S·巴奈特，芬·蒂昂，安娜玛丽亚·A·海斯·派特南，马可·君麦布勒斯，尼克·克鲁德森，安德鲁·贝克，孙英，
申请(专利权)人：AMBRX公司，
类型：发明
国别省市：美国,US