作为BTK抑制剂的杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及作为BTK抑制剂的杂环化合物及其应用。具体地说，本发明专利技术涉及具备BTK抑制活性的式I所示化合物、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗或预防BTK相关疾病或抑制BTK的药物中的应用：

Heterocyclic compounds as BTK inhibitors and their applications

The present invention relates to heterocyclic compounds as BTK inhibitors and their applications. Specifically, the present invention relates to compounds shown in formula I with BTK inhibitory activity, pharmaceutical compositions containing formula I compounds and applications of the compounds in the preparation of drugs for the treatment or prevention of BTK-related diseases or for the suppression of BTK:

【技术实现步骤摘要】
作为BTK抑制剂的杂环化合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及具有BTK抑制活性的化合物及其应用。
技术介绍
免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外敌的侵入。Bruton酪氨酸激酶(BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括BTK、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。BTK在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Btk为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。此外，在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。BTK结构中包含5个主要结构域，分别是PH结构域(Pleckstrinhomology)，TH结构域(Techomology)，SH3结构域(Srchomology3)，SH2结构域(Srchomology2)和SH1结构域(Srchomology1)。其中PH结构域包含转录因子BAP-135/TFII-I以及活性下调因子PIN1、IBTK的结合位点，同时也负责介导BTK与第2信使磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的作用。TH结构域与PH结构域相邻，由80个氨基酸残基构成，包括BTK基序(Zn辅因子结合位点)、PKC-β结合位点以及富脯氨酸基序的保守区。SH1结构域包含活化环、ATP结合位点、催化器以及变构抑制片段。BTK的活化(磷酸化)最初发生在SH1结构域中的活化环中，进一步的活化发生在包含主要自磷酸化位点的SH2及SH3结构域中。这些SH结构域也包含BTK进行核质穿梭所需要的核定位信号(NLS)及核输出序列(NES)BTK下游有多个受体，包括生长因子、B细胞抗原、趋化因子及非特异免疫受体等。因此，BTK的活化能引发多种细胞过程，如细胞增殖、存活、分化、血管新生、细胞因子合成及抗原递呈等。BTK活化过程复杂，这个过程中的重要步骤是BTK迁移到细胞膜。细胞膜上的一些受体接收到相应配体的刺激被激活，活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶PI3K，磷酸化的PI3K接着将膜上的PIP2转化为第2信使PIP3。PIP3结合到BTK的PH结构域，BTK随后会被募集至细胞膜，Tyr-551残基被Syk和Lyn激酶磷酸化，接着在Tyr-223残基进行自磷酸化反应从而具备生理活性活化的BTK能通过其SH2结构域与衔接蛋白BLNK/SLP65结合，生成的复合物随后活化磷脂酶C-γ2(PLC-γ2)，进而引发级联反应最终导致细胞内持续的钙离子内流，并间接激活下游信号通路，如MEK/ERK、p38MAPK、NK/SAPK通路。BTK功能获得型突变也已在大肠癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)中得到确证。因此，BTK依赖型通路的异常激活被证明与多种肿瘤的发生发展密切相关。BTK小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好前景。依鲁替尼(ibrutinib)是当前最引人注目的BTK靶向抑制剂，在临床前和临床研究中对多种B细胞肿瘤以及自身免疫疾病均有显著的治疗效果，已被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。其他多个化合物，如CC-292和ONO-4059，也已进入临床研究阶段或者临床后期研究阶段。本领域仍然需要开发活性高、特异性强的BTK抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供活性高、特异性强的BTK抑制剂及其在制备治疗BTK介导疾病的药物中的应用。在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物或其盐在制备BTK抑制剂或制备治疗或预防BTK介导的疾病的药物中的用途：式中，R为氢、C1-C3低级烷基、C1-C3低级烷氧基、卤素(例如，F、Cl、Br)、氨基、取代的氨基；B选自下组：任选取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)芳杂环基；R2各自独立选自以下基团：当Z1为-C(O)-时，Z2为或者，当Z1为时，Z2为-C(O)-；R3选自下组：氢、任选取代的C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基、任选取代的芳杂环基、-O-(CH)n-O-C1-C3烷基；n为1-3的整数，优选1。在具体的实施方式中，B选自：在具体的实施方式中，所述化合物如下式I-1所示：式中，A为苯环、五元或六元杂环、C3-C8环烷基或R’；当A为R’时，R1不存在，R’选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或(C6-C10)芳基甲酰基；R1各自独立选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C4烷基酰胺基、取代的哌嗪基、取代的高哌嗪基、取代的吗啉基、取代的硫代吗啉基、4-N-甲基哌嗪基、4-N-乙酰基哌嗪基、4-N,N-二甲基哌啶基、取代的哌啶基、-NRaRb，其中，Ra和Rb可独立选自烷基和含氮烷基；m为0-7，优选1-7的任一整数；B、R2、Z1和Z2如上文所限定。在具体的实施方式中，所述化合物如下式II-1或II-2所示：式中，B、R1、R2、R3如上文所限定；m为0-5，优选1-5的整数。在具体的实施方式中，所述化合物如下式III-1或III-2所示：式中，R2选自R3选自H；C1-C6烷基，优选甲基或异丙基；苯基取代的C1-C6烷基；任选取代的苯氧基苯基；或任选取代的苄基；R4、R5、R6、R7和R8独立选自下组：在具体的实施方式中，式中，R2选自R3选自H或C1-C6烷基(优选甲基或丙基或异丙基)；R4为H、C1-C3烷氧基(优选甲氧基)；R5为H、C1-C3烷基(优选甲基)或C1-C3烷氧基(优选甲氧基)；R6为H、或R7和R8为H。在第二方面，本专利技术提供选自下组的具体化合物或其药学上可接受的盐在制备BTK抑制剂或制备治疗或预防BTK介导的疾病的药物中的用途：在具体的实施方式中，所述BTK介导的疾病为癌症或自身免疫疾病。在具体的实施方式中，所述癌症包括血液恶性肿瘤或实体瘤，例如：急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌；所述自身免疫疾病包括类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣或红斑狼疮。在第三方面，本专利技术提供治疗或预防BTK介导的疾病方法，包括将本专利技术第一或第二方面所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物给予有此需要的对象。在第四方面，本专利技术提供式I所示化合物或其盐：式中，R、B、R2、Z1和Z2如上文所定义的，其中，R为氢、C1-C3低级烷基、C1-C3低级烷氧基、卤素(例如，F、Cl、B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其盐在制备BTK抑制剂或制备治疗或预防BTK介导的疾病的药物中的用途：

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其盐在制备BTK抑制剂或制备治疗或预防BTK介导的疾病的药物中的用途：式中，R为氢、C1-C3低级烷基、C1-C3低级烷氧基、卤素(例如，F、Cl、Br)、氨基、取代的氨基；B选自下组：任选取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)芳杂环基；R2各自独立选自以下基团：当Z1为-C(O)-时，Z2为或者，当Z1为时，Z2为-C(O)-；R3选自下组：氢、任选取代的C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基、任选取代的芳杂环基、-O-(CH)n-O-C1-C3烷基；n为1-3的整数，优选1。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B选自：3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物如下式I-1所示：式中，A为苯环、五元或六元杂环、C3-C8环烷基或R’；当A为R’时，R1不存在，R’选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或(C6-C10)芳基甲酰基；R1各自独立选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C4烷基酰胺基、取代的哌嗪基、取代的高哌嗪基、取代的吗啉基、取代的硫代吗啉基、4-N-甲基哌嗪基、4-N-乙酰基哌嗪基、4-N,N-二甲基哌啶基、取代的哌啶基、-NRaRb，其中，Ra和Rb可独立选自烷基和含氮烷基；m为0-7，优选1-7的任一整数；B、R2、Z1和Z2如权利要求1或2所限定。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述化合物如下式II-1或II-2所示：式中，B、R1、R2、R3如权利要求3所限定；m为0-5，优选1-5的整数。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述化合物如下式III-1或III-2所示：式中，R2选自R3选自H；C1-C6烷基，优选甲基或异丙基；苯基取代的C1-C6烷基；任选取代的苯氧基苯基；或任选取代的苄基；R4、R5、R6、R7和R8独立选自下组：6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，式中，R2选自R3选自H或C1-C6烷基(优选甲基或丙基或异丙基)；R4为H、C1-C3烷氧基(优选甲氧基)；R5为H、C1-C3烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，丁健，徐玉芳，谢华，赵振江，陈海洋，刁妍妍，
申请(专利权)人：华东理工大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31