一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种反式‑4‑环己基‑L‑脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S‑羟基‑N‑Boc‑L‑脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中R为C1~4的烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；(3)化合物4用氢氧化锂水解得到(4S)‑N‑Boc‑4‑环己基‑L‑脯氨酸（化合物3）；(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除Boc，制得目标产物2。本发明专利技术的有益效果是：通过磺酸酯和格氏试剂亲核取代反应引入目标产物结构和手性，克服了现有的贵金属还原方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。

Preparation of trans -4- cyclohexyl -L- proline, a key intermediate for antihypertensive drugs

The invention discloses a preparation method of trans 4 cyclohexyl L proline, which comprises the following steps: (1) under the action of acid binding agent, 4S hydroxy N Boc L proline ester 6 is condensated with sulfonyl chloride to form sulfonate ester 5, in which R is alkyl C1~4; (2) under the action of copper catalyst, lithium salts and organic bases, sulfonate ester 5 is synthesized. Compound 4 is formed by nucleophilic substitution reaction with cyclohexyl magnesium bromide; (3) Compound 4 is hydrolyzed with lithium hydroxide to obtain (4S)N_Boc_4_cyclohexyl_L_proline (Compound 3); (4) Compound 3 is removed from Boc under hydrochloric acid or trifluoroacetic acid/dichloromethane conditions to produce target product 2. The beneficial effect of the invention is that the structure and chirality of the target product are introduced by nucleophilic substitution reaction of sulfonate and Grignard reagent, and the existing precious metal reduction method is overcome. The method has the advantages of simple operation, mild conditions, good yield, high chemical purity and optical purity, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法
本专利技术涉及一种降血压药物关键中间体的制备方法，特别涉及一种trans-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法。
技术介绍
trans-4-环己基-L-脯氨酸，是由BMS公司研制的降血压药物福辛普利钠关键中间体。该药物是唯一含有次磷酸酯基的血管紧张素转化酶抑制剂，亲脂性强，起效缓慢，具有很好的心脏和血管保护作用，自1991年欧美批准上市以来，市场销售优异。福辛普利钠(Fosinoprilsodium)结构式如下所示：其关键中间体trans-4-环己基-L-脯氨酸如下式所示：目前已报道的化合物1的合成，主要有以下两种方法：方法1:Kronenethal等在专利US4912231中以(4S)-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，通过N-氮保护，再经甲磺酰氯酯化、苯烷基化制得目标产物(反)-N-苯甲酰基-4-苯基-L-脯氨酸甲酯，最后水解、还原制得目标产物2。方法2：ChenXiao等在Tetrahedron:Asymmetry，2002,13(1)：43-46中报道了5-氧代-L-脯氨酸为原料，经碳烃化，接着催化氢化下得反式-N-苄基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸，然后再一系列转化还原得到目标产物。上述两个方法路线较繁杂，操作条件苛刻，最关键的是多次使用贵金属催化还原，成本较高。因此，针对上述路线问题，找到一种原料便宜易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的路线，可顺利用于目标化合物2的合成，是目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和、操作简便、成本低廉及绿色环保的降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其包括以下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中R为C1～4的烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；(3)化合物4用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)-N-Boc-4-环己基-L-脯氨酸(化合物3)；(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除Boc，制得目标产物2。优选的，所述步骤(1)中使用的4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6为4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸乙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸正丙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸异丙酯或4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯。优选的，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。优选的，所述步骤(1)中缚酸剂选自吡啶、三乙胺或DEPEA。优选的，所述步骤(1)中4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6、磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1.1～1.3：2～3；更进一步的，所述步骤(1)中4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6、磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1.2～1.3：2.2～3。优选的，所述步骤(2)所用的铜催化剂为碘化亚铜；锂盐包括LiOMe或LiX，其中X为氟、氯、溴或碘；有机碱包括吡啶、四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺或DIPEA。优选的，所述步骤(2)所用的磺酸酯5、环己基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：1～3：0.05～0.2：0.5～2：0.2～1。优选的，所述步骤(2)所用的溶剂为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷。优选的，所述步骤(3)中化合物4和氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2。优选的，所述步骤(4)中化合物3和三氟乙酸或盐酸的摩尔比为1：1～2。本专利技术的有益效果是：通过磺酸酯和格氏试剂亲核取代反应引入目标产物结构和手性，克服了现有的贵金属还原方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1①(4R)-对甲基苯磺酸酯基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯(5)的制备化合物6(4R)-羟基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯(25g,87mmol,1eq)溶于150ml二氯甲烷中，加入吡啶(15.4ml，191mmol，2.2eq)，冰浴降温至0～5℃。该温度下分批加入对甲基苯磺酰氯(23.3g，104.4mmol，1.2eq),加毕，搅拌反应3h，TLC检测原料基本反应完全。向反应液中加入50ml水，搅拌15min，静置分层，水层用50ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE:EA＝8:1)得约33.8g无色油状物(收率88.0％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.78(d,2H,J＝8)；7.35(d,2H,J＝8)；5.01(d,1H)；4.40-4.32(m,1H)；3.71(s,3H)；3.62-3.57(m,2H)；2.56-2.50(m,1H)；2.45(s,3H)；2.18-2.11(m,1H)；1.39(s,9H)。②(4S)-N-Boc-4-环己基-L-脯氨酸甲酯(4)的制备反应瓶中依次加入CuI(0.86g，4.5mmol，0.1eq)和LiOMe(1.7g，45.3mmol，1eq)，100ml无水THF，搅拌10min，之后加入化合物5(20g，45.3mmol，1eq)、四甲基乙二胺(1g，9.1mmol，0.2eq)和环己基溴化镁(13.5g，90.6mmol，2eq)，室温条件下0℃搅拌过夜，TLC检测原料化合物5消耗完全，加入饱和氯化铵溶液50ml淬灭，反应液用二氯甲烷提取(60mlX2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE:EA＝15:1)得约11.7g无色油状物，收率82.1％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ11.51(s,1H)；8.11(s,1H)；4.02(s,1H)；3.71(s,3H)；3.50(t,1H)；2.97(t,1H)；2.45-2.40(m,1H)；1.93(m,1H)；1.70-1.63(m,5H)；1.38(s,9H)；1.25-1.20(m,4H)；0.95-0.92(m,2H)。③(4S)-N-Boc-4-环己基-L-脯氨酸(3)的制备化合物4(10g，31.7mmol，1eq)溶于50mlTHF中，加入LiOH(0.76g，31.7mmol，1eq)水溶液(5ml)，室温搅拌6h，TLC检测反应完全。反应液调节pH至6～8，用二氯甲烷提取(50mlX2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用正己烷：二氯甲烷重结晶，得约7.2g类白色固体，收率90.0％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ11.51(s,1H)；8.11(s,1H)；4.02(s,1H)；3.50(t,1H)；2.97(t,1H)；2.45-2.40(m,1H)；1.93(m,1H)；1.70-1.63(m,5H)；1.38(s,9H)；1.25-1.20(m,4H)；0.95-0.92(m,2H)。④trans-4-环己基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降血压药物关键中间体反式‑4‑环己基‑L‑脯氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S‑羟基‑N‑Boc‑L‑脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中R为C1～4的烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；(3)化合物4用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)‑N‑Boc‑4‑环己基‑L‑脯氨酸(化合物3)；(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除Boc，制得目标产物2；

【技术特征摘要】
1.一种降血压药物关键中间体反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在缚酸剂的作用下，4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6与磺酰氯缩合生成磺酸酯5，其中R为C1～4的烷基；(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯5与环己基溴化镁发生亲核取代反应生成化合物4；(3)化合物4用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)-N-Boc-4-环己基-L-脯氨酸(化合物3)；(4)化合物3在盐酸或者三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱除Boc，制得目标产物2；2.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯6为4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸乙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸正丙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸异丙酯或4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯。3.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。4.如权利要求1所述的反式-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱怡君，王兵，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32