一种沙库必曲的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库必曲的制备方法，包括如下合成路线中的步骤a～e：

Preparation method of a kind of Sha Ke Bi Qu

The invention discloses a preparation method of the sand library, which comprises steps as follows: A to e:

【技术实现步骤摘要】
一种沙库必曲的制备方法
本专利技术涉及一种沙库必曲的制备方法，属于化学药物合成

技术介绍
心衰是一种危及生命的致衰性疾病，患者的心脏泵出的血液不足以供给全身，而导致呼吸困难、乏力和体液潴留等症状的缓慢出现，严重时可能影响生活质量。由诺华(Novartis)公司首创的Entresto(又名LCZ696),结合了血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦(Diovan)和脑啡肽酶(Neprilysin)受体抑制剂沙库必曲(sacubitril,又称AHU-377),可增强机体对抗心衰的自然防御力，同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，被认为能够减少衰竭心脏的应变。鉴于该药物在治疗心力衰竭方面表现出更高的安全性和更好的疗效，该药物于2015年7月被FDA批准上市，商品名为Entresto(以前叫LCZ696)。沙库必曲(sacubitril,又称AHU-377)，其化学名为4-[[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基]-4氧代丁酸(英文名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-Methyl-5-oxopentan-2-yl)aMino)-4-oxobutanoicacid)，其结构式如下：目前关于沙库必曲的合成报道，主要有以下几种合成路线：1)诺华公司公开的原研药路线：该路线以3-联苯基-3-氨基－丙醇为起始原料，经过氨基的保护反应、醇的氧化反应、Wittig反应、不对称氢化反应、氨基脱除保护基反应、酰胺化反应一共六步反应得到目标化合物；并且该路线中的起始原料没有工业化，需要从其他原料合成得到，所以该路线起始原料较为昂贵，另外，该路线中的不对称氢化采用了金属钌化合物作为反应催化剂，成本高昂，不适用工业化生产。2)世界专利WO2007106708和WO2008083967公开的合成路线：该路线以L-酪氨酸为起始原料，通过氨基和羧基的保护反应、酚羟基的活化反应、Suzuki偶联反应、酰胺酯交换反应、还原反应、Wittig反应、双键加成反应、脱除氨基保护反应、酰胺化反应一共10步反应得到目标化合物；该路线中采用了较为昂贵的起始原料L-酪氨酸，且活化酚羟基的反应中，使用了价格昂贵的三氟甲磺酸酯，酰胺酯交换反应和还原反应的产率较低，且使用了较为危险的化学试剂四氢铝锂，反应条件苛刻，也不适用工业化生产。3)世界专利WO2014198195公开的合成路线：该路线以L-焦谷氨酸为起始原料，经过羟基保护反应、格氏反应、氨基的保护反应、焦谷氨酸的不对称取代反应、脱除保护反应、Boc第二次保护反应、酰胺键断裂开环反应、脱除氨基保护基反应、酰胺化取代反应一共九步反应的到目标化合物；该条路线中使用了剧毒的化学试剂氰化铜，以及多次的氨基上保护基反应和脱除保护基反应增加了反应的步骤，同时该路线中的不对称取代反应工业化成本较高，不对称取代反应中的催化剂不容易得到，也不适用工业化生产。4)中国专利CN201510039610.7中公开的合成路线：该路线(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘芬和2R-甲基4-氧代-丁酸为起始原料，经过环合反应、格氏试剂加成反应、苄基脱除反应、开环反应、酯化反应、酰胺化反应一共六步反应得到目标化合物，该路线的反应步骤虽然较少，但是该路线中的起始原料来源困难，也不适用工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种沙库必曲的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种沙库必曲的制备方法，包括如下合成路线中的步骤a～e：其中R为羟基保护基。作为优选方案，所述的R为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)。作为优选方案，所述的步骤a是由式1化合物与式2化合物(丁二酰亚胺)在磷试剂和偶氮试剂的存在下发生Mitsunobu反应(又称：光延反应)得到式3化合物。作为进一步优选方案，步骤a中，所述磷试剂选自三苯基膦、苯基氧膦(例如：三苯基氧膦、4-(二羟苯基)苯基氧膦等)中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤a中，所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯(简称：DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(简称：DEAD)中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤a中，式1化合物与式2化合物的摩尔比为1:1～:1:5。作为进一步优选方案，步骤a中，式1化合物与偶氮试剂的摩尔比为1:1～:1:5。作为进一步优选方案，步骤a中，反应溶剂选自四氢呋喃、苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。作为优选方案，所述的步骤b是由式3化合物在脱保护试剂的作用下发生脱除羟基保护反应得到式4化合物。作为进一步优选方案，步骤b中，所述脱保护试剂选自四丁基氟化铵、对甲苯磺酸、无水三氯化铁、三氟甲烷磺酸钪、三氯乙酸中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤b中，式3化合物与脱保护试剂的摩尔比为1:1～1:20。作为进一步优选方案，步骤b中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤b中，反应温度为20～100℃。作为优选方案，所述的步骤c是由式4化合物在氧化剂的作用下发生醇的氧化反应得到式5化合物。作为进一步优选方案，步骤c中，所述氧化剂选自三氯化钌/高碘酸钠、硝酸、氢氧化钠/高锰酸钾中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤c中，式4化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～1:5。作为进一步优选方案，步骤c中，反应溶剂选自乙腈、水、四氢呋喃中的至少一种。作为进一步优选方案，步骤c中，反应温度为0～30℃。作为优选方案，所述的步骤d是由式5化合物与酰基化试剂发生酯化反应得到式6化合物。作为进一步优选方案，步骤d中，所述酰基化试剂为酰氯化试剂，所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、邻苯二甲酰氯、草酰氯、四氯化硅、五氯化磷中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤d中，式5化合物和酰基化试剂的摩尔比为1:1～1:4。作为进一步优选方案，步骤d中，反应溶剂为乙醇。作为进一步优选方案，步骤d中，反应温度为0～30℃。作为优选方案，所述的步骤e是由式6化合物在开环试剂的作用下发生开环反应得到所述沙库必曲。作为进一步优选方案，步骤e中，所述开环试剂选自氢氧化锂、烷基锂(例如：甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、戊基锂等)中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤e中，式6化合物和开环试剂的摩尔比为1:1～1:5。作为进一步优选方案，步骤e中，反应溶剂为四氢呋喃、正己烷中的至少一种。作为进一步优选方案，步骤e中，反应温度为-78～30℃。作为一种实施方案，式1的制备，包括如下合成路线中的步骤A～G：其中R为羟基保护基。以廉价易得的式1-1化合物(即联苯-4-乙酸)为起始原料，经过几步常规反应即可制得式1化合物，成本低廉、操作简单、易于工业化生产。作为优选方案，所述的步骤A是由式1-1化合物(即联苯-4-乙酸)在还原剂的作用下发生还原反应得到式1-2化合物。作为进一步优选方案，步骤A中，所述的还原剂为硼氢化物(例如：硼氢化钠)或复合氢化物(例如：氢化铝锂)。作为进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙库必曲的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤a～e：

【技术特征摘要】
1.一种沙库必曲的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤a～e：其中R为羟基保护基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤a是由式1化合物与式2化合物在磷试剂和偶氮试剂的存在下发生Mitsunobu反应得到式3化合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤b是由式3化合物在脱保护试剂的作用下发生脱除羟基保护反应得到式4化合物。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤c是由式4化合物在氧化剂的作用下发生醇的氧化反应得到式5化合物。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤d是由式5化合物与酰基化试剂发生酯化反应得到式6化合物。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤e是由式6化合物在开环试剂的作用下发...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国柱，张瀚文，陈斌，许美晨，李善勇，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31