酶催化合成氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种以芳香醛与1,3‑环己二酮或达米酮为底物，以酶为催化剂，反应生成氧杂蒽酮类化合物的方法。其中，氧杂蒽酮类化合物对亲核试剂和光能敏感，因此在药物化学和材料科学方面有广泛的应用。本发明专利技术提供的方法，产物收率高，反应条件温和，操作简单，生产成本低，产率高，底物谱宽，催化剂可循环使用，对环境污染小。

Enzyme catalyzed synthesis of oxanthanone derivatives and their derivatives

The invention discloses a method for the reaction of aromatic aldehydes with 1,3-cyclohexanedione or damistone as substrates and enzyme as catalyst to produce oxanthrones. Among them, oxanthrones are sensitive to nucleophilic reagents and light energy, so they are widely used in pharmaceutical chemistry and materials science. The method provided by the invention has the advantages of high yield, mild reaction conditions, simple operation, low production cost, high yield, wide substrate spectrum, recyclable catalyst and little environmental pollution.

【技术实现步骤摘要】
酶催化合成氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的方法
本专利技术属于生物催化
，涉及一种酶催化合成氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的方法。
技术介绍
氧杂蒽酮类化合物对亲核试剂和光能敏感，因此被广泛应用于很多方面。在药物化学方面，它具有抗癌，抗菌，抗病毒，抗艾滋病，抗疟原虫，降血糖的作用；在材料科学方面，它被用于构建具有催化作用的手性二齿配体，被用于制作生物分子可视化的荧光材料，被应用于激光技术，有机发光二极管，制作PH探针。这类化合物一般是由芳香醛与1，3-环己二酮或达米酮在牛磺酸，硫酸氢钠，席夫碱等酸碱催化剂作用下进行缩合和加成反应得到。但这些催化工艺往往需要大量难处理的有毒有机溶剂，造成环境污染，反应时间较长，产物收率也不高。但是近年来出现了超声法，微波法，无溶剂研磨法等新方法，并且出现了多种催化剂，包括相转移催化剂TEBA，离子液体，磁性纳米粒子，超临界二乙醚等。但以上很大一部分催化反应体系存在着反应条件苛刻，成本高和催化剂难以获得等缺点。近年来，酶在有机合成中发挥了越来越重要的作用，多功能性酶已成功应用于多种C-C键形成反应中。2012年，木瓜蛋白酶被用于含水25％的DMSO溶液中催化多种醛与乙酰丙酮和乙酸乙酯的缩合反应。2017年，Novozym435被用于无水有机溶剂中催化乙醛与酸性亚甲基化合物的缩合反应。来自灰色链霉菌(SGP)的蛋白酶被用于双甲酮和芳基或烷基取代的α,β-不饱和酮或酯的环化反应中。PPL被用于在含水有机溶剂中催化4-羟基香豆素与α,β-不饱和酮的加成反应，合成华法林及其衍生物。
技术实现思路
针对上述现有技术中的问题，本专利技术提出一种酶催化合成氧杂蒽酮类化合物的方法，该方法以酶为催化剂，以芳香醛与1,3-环己二酮或达米酮为底物反应制得了氧杂蒽酮类化合物或其衍生物，提供了酶催化反应的新用途。为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：一种酶催化合成氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的方法，其是以芳香醛与1,3-环己二酮或达米酮为底物，以酶为催化剂，在溶剂中一步反应得到氧杂蒽酮类化合物或氧杂蒽酮类化合物的衍生物，所述氧杂蒽酮类化合物的衍生物结构为式I或式II，所述氧杂蒽酮类化合物的结构为式III或式IV，反应的方程式为：其中，X1为4-Cl，4-Br，3-NO2，4-NO2，3-Cl，4-F，2,4-Cl2，4-CN，H，4-OCH3，4-CH3，4-OH，4-C4H9，4-CF3，4-OH-3-OCH3，2-F，2-NO2或2-噻吩基中的一种；X2为4-NO2，4-Cl，2-F，2-NO2，H或4-CH3中的一种；X3为2,6-Cl2或2-吡啶基；X4为2-OH或2-OH-3-OCH3，所述的酶为脂肪酶、猪胰腺胰酶或木瓜蛋白酶。所述的酶，来源于动植物或者微生物。所述的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B(AmanoLipasePSfromBurkholderiacepacia)，XHlip-F脂肪酶，Novozym435脂肪酶(lipaseBfromCandidaantarctica,immobilizedonamacroporousacrylicresin)，来自疏棉状嗜热丝孢菌的脂肪酶(LipasefromThermomyceslanuginosus)，酶褶皱假丝酵母脂肪酶(Candidarugosalipase)，黑曲霉脂肪酶(LipaselipoproteinfromAspergillusniger)，猪胰脂肪酶(Porcinepancreaslipase)中的一种。优选的脂肪酶为来自疏棉状嗜热丝孢菌的脂肪酶(LipasefromThermomyceslanuginosus)。来自疏棉状嗜热丝孢菌的脂肪酶简写为脂肪酶TLIM。所述溶剂为含水体积分数为0～70％的有机溶剂，优选所述溶剂为含水量为0的有机溶剂。所述有机溶剂为异丙醇，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，甲基叔丁基醚，乙醚，正己烷中的一种或几种，优选所述有机溶剂为正己烷。所述芳香醛与1,3-环己二酮或达米酮的摩尔比为1:2。所述酶的用量为0<c≤10mg/mL，其中c为所述酶在反应体系中的浓度。优选的酶在反应体系中的浓度为10mg/mL。所述反应的温度为25～65℃，优选35℃。所述反应的时间为2～32h。所述的反应还包括：反应完毕后回收溶剂。所述的反应还包括：反应完毕后回收酶。所述的反应还包括：反应完毕后，粗产品用热水洗涤。所述的反应还包括：反应完毕后，粗产品用乙醇重结晶。本专利技术的有益效果在于：1.提供了氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的新的合成方法。以酶为催化剂，提供了反应条件温和，操作简单，生产成本低，产率高，副产物少，底物适用范围广，对环境污染小的氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的合成方法。2.发掘了酶的新用途，特别是以1,3-环己二酮或达米酮为底物的C-C键形成反应。3.本专利技术所用的酶浓度低且易于回收，回收效率高，且回收后酶的催化活性基本不变。4.本专利技术所述的方法，产物收率高，相对于其他合成方法，具备较强的竞争优势。5.本专利技术所述的方法，采用后处理简单且易回收的溶剂，后处理难度小，经济环保。附图说明图1是实施例1所制备的2,2'-((4-氯苯基)亚甲基)双(3-羟基环己-2-烯-1-酮)的核磁共振氢谱图。图2是实施例11所制备的9-(2,6-二氯苯基)-3,4,5,6,7,9-六氢-1H-x吨-1,8(2H)-二酮的核磁共振氢谱图。图3是实施例12所制备的9-(2-羟基-6-氧代环己-1-烯-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-x吨-1-酮的核磁共振氢谱图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。所列的实施例仅作阐示之用，并表明本专利技术的精神和范围并非限于此中的细节及其修改案。本专利技术所涉及的生物酶及其他试剂均为市场购买，其中试剂均未进一步纯化；核磁共振氢谱(1HNMR)用BrukerAdvance2B400核磁共振波谱仪进行测定，频率为400MHz，溶剂为氘代氯仿，内标为四甲基硅(TMS)。实施例1将1mmol对氯苯甲醛和2mmol1,3-环己二酮，加入10mL反应瓶中，然后加入50mg脂肪酶TLIM，5mL正己烷，35℃下搅拌反应，TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯，2/1，v/v)监测反应进程。18h后，过滤回收正己烷，滤渣加二氯甲烷溶解并过滤回收酶，滤液减压旋蒸回收二氯甲烷，滤渣用热水洗涤获得粗产物，粗产物用95％乙醇重结晶获得纯化的目标产物，目标产物为白色固体，收率为97％，mp:203-205℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.33(s,1H),12.03(s,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.40(s,1H),2.68–2.52(m,4H),2.50–2.33(m,4H),2.02(dt,J＝13.6,7.6Hz,4H)。实施例2将1mmol苯甲醛和2mmol1,3-环己二酮，加入10mL反应瓶中，然后加入50mg脂肪酶TLIM，5mL正己烷，35℃下搅拌反应，TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯，2/1，v/v)监测反应进程。18h后，过滤回收正己烷，滤渣加二氯甲烷溶解并过滤回收酶，滤液减压旋蒸回收二氯甲烷，滤渣用热水洗涤获得粗产物，粗产物用95％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酶催化合成氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的方法，其特征在于，以芳香醛与1,3‑环己二酮或达米酮为底物，以酶为催化剂，在溶剂中一步反应得到氧杂蒽酮类化合物或氧杂蒽酮类化合物的衍生物，所述氧杂蒽酮类化合物的衍生物结构为式I或式II，所述氧杂蒽酮类化合物的结构为式III或式IV，反应的方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种酶催化合成氧杂蒽酮类化合物及其衍生物的方法，其特征在于，以芳香醛与1,3-环己二酮或达米酮为底物，以酶为催化剂，在溶剂中一步反应得到氧杂蒽酮类化合物或氧杂蒽酮类化合物的衍生物，所述氧杂蒽酮类化合物的衍生物结构为式I或式II，所述氧杂蒽酮类化合物的结构为式III或式IV，反应的方程式为：其中，X1为4-Cl，4-Br，3-NO2，4-NO2，3-Cl，4-F，2,4-Cl2，4-CN，H，4-OCH3，4-CH3，4-OH，4-C4H9，4-CF3，4-OH-3-OCH3，2-F，2-NO2或2-噻吩基中的一种；X2为4-NO2，4-Cl，2-F，2-NO2，H或4-CH3中的一种；X3为2,6-Cl2或2-吡啶基；X4为2-OH或2-OH-3-OCH3，所述的酶为脂肪酶、猪胰腺胰酶或木瓜蛋白酶。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酶，来源于动植物或者微生物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B(AmanoLipasePSfromBurkholderiacepacia)，XHlip-F脂肪酶，Novozym435脂肪酶(lipaseBfromCandidaantarctica,immobilizedonamacroporousacrylicresin)，来自疏棉状嗜热丝孢菌的脂肪酶(LipasefromTh...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡燚，傅雅洁，陈虹月，范兵兵，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32