一种匹多莫德的制备方法技术

一种匹多莫德的制备方法，通过L‑半胱氨酸和L‑焦谷氨酸制备匹多莫德，利用羧酸盐保护羧基，通过必要的手段减弱了羧酸盐的水解；有益效果是：避免了使用有毒物质，也避免了有毒物质的生成，降低了生产成本。

A method for preparation of P.

Pidotimod is prepared by L_cysteine and L_pyroglutamic acid. Carboxylate is used to protect the carboxyl group, and the hydrolysis of carboxylate is weakened by necessary means. The beneficial effect is that the use of toxic substances is avoided, the generation of toxic substances is avoided, and the production cost is reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种匹多莫德的制备方法
本专利技术为一种药物合成方法，尤其是一种免疫功能促进剂匹多莫德的合成方法。
技术介绍
匹多莫德是化学各持免疫促进剂的代表，最初由意大利Poli化学工业公司开发。匹多莫德现有的合成方法基本以L-半胱氨酸与L-焦谷氨酸为起始原料，经酰化、酯化等反应生成相应的中间体后，再由这两个中间体N-酰化反应制的目标化合物。Poli化学工业公司提出的用化合物4单独提出后与L-焦谷氨酸在氢氧化溶液作用下反应得匹多莫德，反应过程控制严苛，且产品易水解，收率仅45%左右。匹多莫德的合成方法主要有：用L-半胱氨酸或其盐酸盐与甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸，然后与L-焦谷氨酸的反应活性的酯或L-焦谷氨酸的酰氯反应制得。制备反应活性的酯时可用五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，但制得的反应活性的酯毒性较大。而制备酰氯时通常采用氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，但氯化亚砜、五氯化磷和草酰氯等均具有毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，应用于生产中设备腐蚀严重，污染问题严重，环境问题突出，且它们作为氯化试剂的工艺还存在产品收率和纯度较低等问题。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术采用如下技术方案：一种匹多莫德的制备方法，其具体包括以下步骤，（a）将式ⅠL-半胱氨酸加入蒸馏水中，降温至4-5℃，然后加入式Ⅱ甲醛，升温至10-15℃反应30-45min，生成式ⅢL-硫代脯氨酸；（b）在步骤a所得的式溶液中加入氢氧化钠，L-硫代脯氨酸Ⅲ与氢氧化钠反应生成式ⅣL-硫代脯氨酸钠；结晶，过滤，洗涤，减压抽滤；（c）控制温度20-30℃，在步骤b减压抽滤所得的ⅣL-硫代脯氨酸钠中缓慢加入式ⅤL-焦谷氨酸；加完成后保持20-30℃反应1h，停止控温使其恢复室温，然后继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；[通过在L-硫代脯氨酸钠Ⅳ滴加L-焦谷氨酸Ⅴ能够更有效避免L-硫代脯氨酸钠Ⅳ水解]（d）结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；（e）将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的酸中，析出式Ⅶ的匹多莫德晶体；过滤，清洗，干燥。优选的，步骤b中氢氧化钠和L-硫代脯氨酸Ⅲ的摩尔比为1-1.1：1。优选的，步骤b反应过程中通入二氧化碳气体，且减压抽滤后烘干[通入二氧化碳能消耗掉过多的氢氧化钠，同时产生的产物能避免L-焦谷氨酸Ⅴ水解]。优选的，步骤c中搅拌反应2-3h。优选的，步骤a中L-半胱氨酸Ⅰ和甲醛Ⅱ投料比为1：1.05-1.1。优选的，步骤d的结晶为在步骤c的最终液体中加入醋酸钠，无水乙醇，甲醛，冰水冷却析出晶体。使用醋酸钠也能避免L-硫代脯氨酸钠Ⅳ水解。优选的，将冰水冷却后析出的晶体抽滤，洗涤，干燥，收集粗品；将粗品用水溶解，加热，趁热过滤，加入无水乙醇冷却至2-3℃，抽滤，干燥，得到式Ⅵ的化合物晶体；[通过加热能进一步除去碳酸根]。优选的，步骤ePH为2-3的酸为盐酸。优选的，步骤（c）在往L-硫代脯氨酸钠Ⅳ中滴加L-焦谷氨酸Ⅴ前，在L-硫代脯氨酸钠Ⅳ加入醋酸钠溶液；步骤（d）抽滤前对待抽滤溶液加热。本专利技术的有益效果是：1.实用的试剂价格低廉，反应条件简单；2.反应过程无毒，且几乎不产生有毒物质，更加安全；3.不需要通过酯化反应来对羧基进行保护，因此，节约了萃取的过程，加快了生产效率；4.收率更高，从原材料至最终产品收率能超过80%。附图说明图1为本专利技术化合物Ⅳ的反应方程式；图2为本专利技术另一部分反应方程式；图3为本专利技术的分反应方程式。本专利技术中化合物的罗马数字标识参见附图中标识。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步说明：实施例1L-硫代脯氨酸制备：取2molL-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.2mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.2mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1molL-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.87mol，纯度99%。实施例2L-硫代脯氨酸制备：取2molL-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钾，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.72mol。化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1molL-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol。实施例3L-硫代脯氨酸制备：取2molL-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1molL-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为20℃时，将L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为20℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；匹多莫德制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.89mol。实施例4L-硫代脯氨酸制备：取2molL-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：其具体包括以下步骤，将式（Ⅰ）L‑半胱氨酸加入蒸馏水中，降温至4‑5℃，然后加入式（Ⅱ）甲醛，升温至10‑15℃反应，生成式（Ⅲ）L‑硫代脯氨酸；在步骤（a）所得的式溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾，L‑硫代脯氨酸（Ⅲ）与氢氧化钠反应生成式（Ⅳ）L‑硫代脯氨酸钠；结晶，过滤，洗涤，抽滤；控制温度20‑30℃；在步骤（b）抽滤所得的L‑硫代脯氨酸钠（Ⅳ）中，缓慢加入L‑焦谷氨酸（Ⅴ）；加完成后保持20‑30℃反应1‑2h，停止控温使其恢复室温，然后继续搅拌，生成式（Ⅵ）的化合物；结晶，抽滤，得到式（Ⅵ）的化合物晶体；将式（Ⅵ）的化合物晶体融入PH为2‑3的酸中，析出式（Ⅶ）的匹多莫德晶体；过滤，清洗，干燥。

【技术特征摘要】
1.一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：其具体包括以下步骤，将式（Ⅰ）L-半胱氨酸加入蒸馏水中，降温至4-5℃，然后加入式（Ⅱ）甲醛，升温至10-15℃反应，生成式（Ⅲ）L-硫代脯氨酸；在步骤（a）所得的式溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾，L-硫代脯氨酸（Ⅲ）与氢氧化钠反应生成式（Ⅳ）L-硫代脯氨酸钠；结晶，过滤，洗涤，抽滤；控制温度20-30℃；在步骤（b）抽滤所得的L-硫代脯氨酸钠（Ⅳ）中，缓慢加入L-焦谷氨酸（Ⅴ）；加完成后保持20-30℃反应1-2h，停止控温使其恢复室温，然后继续搅拌，生成式（Ⅵ）的化合物；结晶，抽滤，得到式（Ⅵ）的化合物晶体；将式（Ⅵ）的化合物晶体融入PH为2-3的酸中，析出式（Ⅶ）的匹多莫德晶体；过滤，清洗，干燥。2.根据权利要求1所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（b）中氢氧化钠和L-硫代脯氨酸（Ⅲ）的摩尔比为（1-1.1）：1。3.根据权利要求2所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（b）反应过程中通入二氧化碳气体，且减压抽滤后烘干。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁成宪，谯在银，田健宏，车尚泽，
申请(专利权)人：峨眉山宏昇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51