笼状锗化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有以下式1～10所示结构的笼状锗化合物，及其合成方法和用途。所述笼状锗化合物可以在空气中稳定地存在，同时其合成原料易得，并且所述笼状锗化合物是合成作为药物分子的咪唑并[1,2‑a]嘧啶衍生物的重要中间体。

Cage like germanium compounds and their preparation methods and uses

The present invention relates to cage-like germanium compounds with the structures shown in Formulas 1 to 10, as well as their synthesis methods and applications. The caged germanium compound can exist stably in the air, and its synthetic material is readily available, and the caged germanium compound is an important intermediate for the synthesis of imidazolium [1,2_a] pyrimidine derivatives as drug molecules.

【技术实现步骤摘要】
笼状锗化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于有机金属化合物的制备领域，更具体地涉及锗类有机金属化合物，尤其是笼状锗化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物是一类功能选择性的GABAA受体的配体，其实例包括具有如下式(III)所示的结构的化合物，是一类重要的药物分子，可用于治疗或预防中枢神经系统的不良症状，包括焦虑，惊厥和认知障碍等。2005年WesleyP.Blackaby等人(BlackabyWP,AtackJR,BromidgeF,etal.,Imidazo[1,2-a]pyrimidinesasfunctionallyselectiveGABAAligands,[J].Bioorganic&medicinalchemistryletters,2006,16(5):1175-1179)报道了该类咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物的合成方法：其中首先通过i-PrMgCl的金属化，然后引入三丁基锡基团(SnBu3)得到具有毒性的中间体化合物，再与相应的芳基卤化物进行偶联。因而，这样的现有方法不可避免地使用到有毒的锡试剂。因此，本领域需要开发经济、高效、实用且无毒的用于合成作为药物分子的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物的新途径。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术的目的是提供一种新的合成咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物的方法，此方法和现有方法的区别至少在于不使用有毒的金属有机锡试剂。为此，在一方面，本专利技术提供了一种笼状锗化合物，其具有式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9或式10所示的结构：在优选实施方案中，所述笼状锗化合物是式1的化合物：在另一方面，本专利技术提供了一种用于制备上述笼状锗化合物的方法，所述方法包括：在惰性气氛下，在钯催化剂、磷配体和碱的存在下，使3-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶与以下式(I)的化合物在溶剂中在0～40℃的温度下反应1～8小时，从而得到所述式1的化合物，在优选实施方案中，上述式(I)的化合物通过如下步骤制备：a)在惰性气氛下，使2-氨基苯酚与甲基环氧丙烷在溶剂中加热反应24～48小时，得到以下式(II)的化合物：b)在惰性气氛下，在碱存在下，使所得到的式(II)的化合物与三卤锗铯如三氯锗铯(CsGeCl3)在溶剂中加热反应8～24小时，从而得到的所述式(I)的化合物。在优选实施方案中，所述式(I)的化合物与3-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶的摩尔比为1.1～2.2:1。在优选实施方案中，在步骤a)中，2-氨基苯酚与甲基环氧丙烷的摩尔比为3.0～6.0:1。在优选实施方案中，在步骤b)中，式(II)的化合物与三卤锗铯的摩尔比为1.0～2.0:1。在优选实施方案中，钯催化剂是Pd(Ph3P)2Cl2或Pd(OAc)2；磷配体是SPhos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)或DavePhos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)；碱是Cs2CO3、Na2CO3或K2CO3；溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或甲苯。在优选实施方案中，在步骤a)中，溶剂是四氢呋喃、甲苯、苯、乙醚或水；在步骤b)中，碱是三乙胺、三甲胺或苯胺，并且溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷或甲苯。在另一方面，本专利技术提供了上述笼状锗化合物用作合成作为药物分子的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物的中间体的用途。本专利技术提供了一种新的笼状锗化合物可以在空气中稳定存在，并且可以利用易得的原料制备，而且所述笼状锗化合物是用于合成作为药物分子的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物的重要中间体。附图说明图1示出了根据本专利技术实施例1制备的式1的化合物的氢核磁共振谱图；图2示出了根据本专利技术实施例1制备的式1的化合物的碳核磁共振谱图；图3示出了根据本专利技术实施例4制备的式(III)的化合物的氢核磁共振谱图；图4示出了根据本专利技术实施例4制备的式(III)的化合物的碳核磁共振谱图。具体实施方式对于作为药物分子的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物(作为GABAA受体的配体)如式(III)的化合物的合成，由于诸如WesleyP.Blackaby等人报道的现有合成方法会不可避免地使用到有毒的锡试剂，因此经过广泛和深入的研究，本专利技术的专利技术人发现了一种笼状锗化合物，其具有式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9或式10所示的结构：例如，具有式1的结构的笼状锗化合物，其可代替有毒的锡试剂而用于上述重要药物分子的合成，在下文中，将以式1、式7和式10的笼状锗化合物作为具体的代表性实例来详细描述本专利技术的笼状锗化合物的制备及其用作合成作为药物分子的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物的中间体的用途。根据类似于该式1、式7和式10的笼状锗化合物的制备方法，本领域技术人员能够类似地合成其他的式2、式3、式4、式5、式6、式8和式9的笼状锗化合物，并且能够用它们作为中间体来合成相应的咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物。例如，本专利技术的式1的笼状锗化合物可以如下制备得到：在惰性气氛如氮气或氩气气氛下，在钯催化剂、磷配体和碱存在下，使3-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶与以下式(I)的化合物在溶剂中在0～40℃的温度下，优选在室温下反应1～8小时，优选地，反应中使用的式(I)的化合物与3-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶的摩尔比为1.1～2.2:1。尽管没有特别限制，优选地，反应中使用的钯催化剂是Pd(Ph3P)2Cl2或Pd(OAc)2。尽管没有特别限制，优选地，反应中使用的磷配体是SPhos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)或DavePhos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)，其均可商购获得(例如可购自Strem公司)。在本专利技术中，磷配体的使用起到稳定金属、使底物易于在金属中心参与反应的作用。尽管没有特别限制，优选地，反应中使用的碱是Cs2CO3、Na2CO3或K2CO3。尽管没有特别限制，优选地，反应中使用的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或甲苯。本专利技术对反应器没有特别限制，优选地，本专利技术的反应在Schlenk瓶中进行，由此可以更方便地控制反应中所需的惰性气氛。本专利技术对所使用的惰性气氛没有特别限制，例如可以是氮气氛、氩气氛等等。优选地，上述式(I)的化合物可以通过如下制备：a)在惰性气氛如氮气或氩气气氛下，使2-氨基苯酚与甲基环氧丙烷在溶剂中加热反应24～48小时，得到式(II)的化合物，即：b)在惰性气氛如氮气或氩气气氛下，在碱存在下，使所述式(II)的化合物与三卤锗铯如三氯锗铯在溶剂中加热反应12～18小时，得到作为白色固体的式(I)的化合物。优选地，在步骤a)中，使用的2-氨基苯酚与甲基环氧丙烷的摩尔比为3.0～6.0:1。优选地，在步骤b)中，使用的式(II)的化合物与三卤锗铯如三氯锗铯的摩尔比为1.0～2.0:1。尽管没有特别限制，优选地，在步骤a)中，使用的溶剂是四氢呋喃、甲苯、苯、乙醚或水。尽管没有特别限制，优选地，在步骤b)中，使用的碱是三乙胺、三甲胺或苯胺。尽管没有特别限制，优选地，在步骤a)或b)中，使用的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷或甲苯。本专利技术的笼状锗化合物可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种笼状锗化合物，其具有式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9或式10所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种笼状锗化合物，其具有式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9或式10所示的结构：2.根据权利要求1所述的笼状锗化合物，其特征在于，所述笼状锗化合物是式1的化合物：3.一种用于制备权利要求2所述的笼状锗化合物的方法，所述方法包括：在惰性气氛下，在钯催化剂、磷配体和碱的存在下，使3-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶与以下式(I)的化合物在溶剂中在0～40℃的温度下反应1～8小时，从而得到所述式1的化合物，4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式(I)的化合物通过如下步骤制备：a)在惰性气氛下，使2-氨基苯酚与甲基环氧丙烷在溶剂中加热反应24～48小时，得到以下式(II)的化合物：b)在惰性气氛下，在碱存在下，使所得到的式(II)的化合物与三卤锗铯在溶剂中加热反应8～24小时，从而得到的所述式(I)的化合物。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式(I)的化合物与3-溴-7-(三氟甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖斌，王国富，宋海杰，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34