用作光敏剂的近红外吸收卟啉化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种化合物，或其金属配合物，以式(I)所示。本发明专利技术所述的化合物可以用作卟啉光敏剂，以合成的四苯基卟啉为母体，通过还原加氢的方法来改变其吸收波长。此外，本发明专利技术所述化合物还通过引入聚乙二醇(PEG)和环糊精来改善卟啉化合物的亲水性。

Near infrared absorption porphyrin compounds as photosensitizers and their applications

The invention provides a compound or its metal complex as shown in formula (I). The compound can be used as a porphyrin photosensitizer, and the absorption wavelength of the synthesized tetraphenylporphyrin can be changed by reducing and hydrogenating. In addition, the hydrophilicity of the porphyrin compound is improved by introducing polyethylene glycol (PEG) and cyclodextrin.

【技术实现步骤摘要】
用作光敏剂的近红外吸收卟啉化合物及其应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类用作光敏剂的近红外吸收卟啉化合物及其应用。
技术介绍
癌症是影响人类健康的主要疾病之一，每年都有数百万人死于癌症。至今为止，化疗和放疗依然是除手术外最重要的治疗手段，但它们在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体造成严重的毒副作用，而且药物的剂量限制性毒性导致药效更不明显。近年来，光动力疗法(Photodynamictherapy，PDT)也逐渐成为临床诊断和治疗癌症的重要的手段之一。与治疗癌症的其它传统疗法(如手术、化疗和放疗等方法)相比，光动力疗法具有特定的选择性和对人体侵袭性小等不可替代的优点，使其已成为癌症治疗的新兴手段。光动力疗法是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其基本要素是光敏剂、氧和光源(常用激光)。它是采用适当波长的光源照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性极强的活性氧(ROS)。活性氧可以破坏肿瘤细胞，并通过诱导肿瘤血管停滞，促使恶性肿瘤组织发生坏死，进而达到治疗肿瘤的目的。由于光敏剂只会对特定类型和波长的光响应产生细胞毒性，因此，光动力疗法具有相对能够选择性地杀伤局部原发和复发的肿瘤细胞，对健康组织基本没有损害或损害较小，毒副反应少等特点，故对年老体弱，不能手术或需静脉化疗的患者尤为适宜，尤其是对于那些用传统治疗方法无效或危险的晚期肿瘤患者，光动力疗法不失为一种理想的方法。因此，光动力疗法的发展可能给未来的癌症治疗带来新的机遇。在光动力治疗的过程中，光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁在光动力疗法中至关重要的决定性因素。光敏剂的种类、毒性、敏化效率、以及它在靶部位的选择性定位和聚集，都对光动力疗法产生重要的影响。根据光疗本身的要求，理想的光敏剂药物应当具有以下特点：(1)在红光区(600—900nm)有强的吸收；(2)三重态量子产率高；(3)在氧的存在下，激发的三重态的光敏剂可通过光敏反应产生活性氧，尤其是单重态氧；(4)选择性高；(5)毒性高而暗毒性低；(6)能从正常组织中快速清除等。目前临床正在使用或处于研究阶段的光敏剂，包括卟啉类、酞菁类、富勒烯类、氟硼二吡咯类、酚噻嗪类、亚甲基蓝和金属氧化物类等。其中，卟啉及其衍生物因具有大π键共轭环、在可见光的红区有强吸收、光穿透能力较强、单重态氧的量子产率高等特点，具备了最好的PDT药物应具备的条件，是最早、最广泛地被应用于肿瘤治疗的光敏剂。在过去研究和临床使用中，卟啉及其衍生物被广泛地用作光敏剂，用于临床诊断和治疗恶性肿瘤，尤其血卟啉和光敏素。卟啉类光敏剂不仅以其独特的生物活性存在于自然界，而且因其结构具有奇异的性能，与癌细胞有特殊的亲和力，在医学研究中可做为检测癌症的光敏剂和抗癌药物。随着人们对卟啉类物质研究的不断深入，以卟啉类光敏剂为核心的光动力疗法也逐渐成为继手术、放疗和化疗之外的第四种成熟的癌症治疗方法。近年来，随着人们对卟啉类物质研究的不断深入，利用卟啉独特的结构和性能为核心进行功能分子的设计、合成及应用的研究，受到了化学、生物学、医学等领域的广泛关注。除氧外，激发光的组织穿透深度是光动力治疗的另一个关键参数。光动力治疗的可达深度依赖于激发光的穿透深度，它高度依赖于组织的吸收和散射特性。由于光的穿透深度在不同的组织中有很大的不同。相比之下的穿透深度和大多数组织中光的波长有关。然而，在传统的光动力治疗中，光敏剂通常被短波长光所激发，因此，它的组织穿透能力较差，成为治疗深层肿瘤的致命弱点。研究表明：当光动力疗法中光敏剂的光吸收在红外/近红外区时，它保证了在组织传播过程中更深层的渗透和更少的衰减，可有效增加光动力治疗更深层次的肿瘤，提高光动力治疗效果。更重要的是，由于其自身光强度低，对正常细胞和活生物体的光毒性也会降低。然而，目前已知的卟啉类光敏剂仅在可见光的红区有强吸收。因此，设计与合成在红外/近红外区具有强吸收的卟啉类光敏剂以在治疗过程中增大光穿透组织的深度，是现今需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，提供一类可用作光敏剂的卟啉化合物，以合成的四苯基卟啉为母体，通过还原加氢的方法来改变其吸收波长。此外，本专利技术所述化合物还通过引入聚乙二醇(PEG)和环糊精来改善卟啉化合物的亲水性。为解决上述问题，本专利技术提供一种化合物，或其金属配合物，以式(I)所示：其中，R1，R2，R3及R4独立地为-H、-OH、-NH2、聚乙二醇链或β环糊精基团；R5为聚乙二醇链或β环糊精基团。在本专利技术一实施例中，所述金属配合物以式(I-M)所示：其中，R1，R2，R3及R4独立地为-H、-OH、-NH2、聚乙二醇链或β环糊精基团；R5为聚乙二醇链或β环糊精基团；M为Zn，Mn，Fe或Pt。在本专利技术一实施例中，所述式(I)选自以下式(I-1)～(I-5)中的结构：其中，Ra为-OH、-NH2；Rb为聚乙二醇链或β环糊精基团。在本专利技术一实施例中，所述式(I-1)～(I-5)的化合物的金属配合物以式(I-1-M)～(I-5-M)所示：其中，Ra为-OH、-NH2；Rb为聚乙二醇链或β环糊精基团；M为Zn，Mn，Fe或Pt。在本专利技术一实施例中，所述可用作卟啉光敏剂的化合物以式(I-1)～(I-5)及式(I-1-M)～(I-5-M)所示。在本专利技术一实施例中，所述聚乙二醇链以式(i)所示：其中n为48。在本专利技术优选一实施例中，所述金属配合物以式(I-M-1)所示：其中，Rb为聚乙二醇链或β环糊精基团。在本专利技术一优选实施例中，所述用作卟啉光敏剂的化合物为化合物1～6，或其金属配合物M1～M6。其中，n为48，M为Zn，Mn，Fe或Pt。并且优选地，所述M为Zn，n为48。本专利技术还提供一种卟啉类光敏剂，所述卟啉类光敏剂以上述任意一种化合物或其金属配合物为有效成分；或者，所述卟啉类光敏剂即为上述任意一种化合物或其金属配合物；或者，所述卟啉类光敏剂包含上述任意一种化合物或其金属配合物。实验表明，本专利技术获得的卟啉类光敏剂的吸收波长最大吸收波长均大于730nm，位于近红外区域，能进一步深度穿透生物组织。同时，本专利技术所述化合物合成工艺简单廉价，且具有容易功能化、毒副作用低、光毒性明显等特点。因此，本专利技术所述的卟啉类光敏剂在光动力治疗中有潜在的应用。在本专利技术中，通过对卟啉环本身改性来改变，以四苯基卟啉为母体，通过还原加氢的方法来改变其吸收波长，使得获得的化合物具有较长的最大吸收波长、较高的单线态氧产率、光毒性明显和暗毒性低等特点。此外，在本专利技术中，在四苯基卟啉母体中引入聚乙二醇(PEG)和环糊精，用以改善化合物的亲水性，使得获得的卟啉类光敏剂有望在光动力疗法中得到应用。附图说明图1为化合物1的紫外-可见光吸收光谱；图2为化合物2的紫外-可见光吸收光谱；图3为化合物3的紫外-可见光吸收光谱；图4为化合物4的紫外-可见光吸收光谱；图5为化合物5的紫外-可见光吸收光谱；图6为化合物6的紫外-可见光吸收光谱；图7为在光照条件下卟啉光敏剂1产生的1O2对捕获剂DPBF紫外-可见光吸收的影响；图8为在光照条件下DPBF的紫外-可见光最大吸收值随光照时间的变化；图9为MTT法测定的卟啉光敏剂5和卟啉光敏剂的细胞暗毒性；图10为MTT法测定的卟啉光敏剂5和卟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，或其金属配合物，以式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，或其金属配合物，以式(I)所示：其中，R1，R2，R3及R4独立地为-H、-OH、-NH2、聚乙二醇链或β环糊精基团；R5为聚乙二醇链或β环糊精基团。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述聚乙二醇链以式(i)所示：其中，n为48。3.如权利要求1所述的卟啉类光敏剂，其特征在于，所述式(I)选自以下式(I-1)～(I-5)中的结构：其中，Ra为羟基或氨基；Rb为聚乙二醇链或β环糊精...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟安，薛煜东，沈永嘉，吴健，刘智勇，姜芳，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31