一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸的方法。以二卤代物(Ⅳ)为起始原料，首先与金属镁反应制备双格氏试剂(Ⅴ)。双格氏试剂(Ⅴ)与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸(Ⅰ)。本发明专利技术的制备方法原料易得、无毒副作用、后处理简便，具有较好工业应用价值。

Preparation of 3- ethoxy -4- carboxy phenylacetic acid

The invention discloses a method for preparing 3 - ethoxy - 4 - carboxyl phenylacetic acid. The double Grignard reagent (V) was prepared by reaction of magnesium halide (IV) with magnesium halide (two). Bi-Grignard reagent (V) reacts with excess carbon dioxide and then hydrolyzes under acidic conditions to produce 3_ethoxy_4_carboxyphenylacetic acid (I). The preparation method has the advantages of easy obtaining raw materials, no toxic side effects, simple post-treatment, and good industrial application value.

【技术实现步骤摘要】
一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法
本专利技术涉及精细化工中间体的制备方法，具体的说是一种合成3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的方法。
技术介绍
3-乙氧基-4-羧基苯乙酸是合成口服降糖药物瑞格列奈(Repaglinide)的重要中间体，也被英国药典列为瑞格列奈杂质A。其结构如下式(Ⅰ)所示：目前报道的3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法都是通过水解反应得到：(1)专利CN104628518A(2015.05.20)中公开了如下合成方法：3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙腈(II)在碱性条件下发生酯基和腈基的同时水解反应，制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)。(2)专利CN101830796B(2015.02.18)和印度专利120/MUM/2007A(2008)以及期刊SyntheticCommunications(2015),45(18),2092-2098、JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis(2003),32,461-467中公开了如下合成方法：4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(Ⅲ)在碱性条件下发生酯基的水解反应，制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)。上述方法的原料II和Ⅲ都需要经过多步反应制备得到，例如J.Med.Chem.,1998,41(26),5219–5246和吉林大学自然科学学报(2000),(4):83-87都报道，以4-甲基水杨酸为起始原料，需要经过四步反应制备得到化合物II；需要六步反应制备化合物得到Ⅲ。而且，在化合物II和Ⅲ的合成路线中都需要剧毒使用物质氰化钠，操作危险，对环境危害大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以二卤代物为原料，通过双格氏试剂制备3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的方法。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：(1)以二卤代物为起始原料，将二卤代物与金属镁在溶剂中反应制备双格氏试剂；(2)将双格氏试剂与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸；其中，二卤代物(Ⅳ)、双格氏试剂(Ⅴ)和3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)的结构式如下式：其中，X1为Br或Cl，X2为Br或Cl。具体为：以二卤代物(Ⅳ)为起始原料，首先与金属镁反应制备双格氏试剂(Ⅴ)。双格氏试剂(Ⅴ)与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)，其步骤如下式：具体地，上述步骤(1)中的二卤代物与镁的摩尔比为1:3-10。具体地，上述步骤(1)中的溶剂为新蒸馏的无水乙醚、无水四氢呋喃中的一种或两种。也可以在步骤(1)中加入碘引发并催化格氏试剂的制备过程，碘与二卤代物试剂的质量比为1：1-500。具体地，上述步骤(2)中的双格氏试剂与二氧化碳的摩尔比为1:2.5-12。具体地，上述步骤(2)中的二氧化碳的加入方式为：通入干燥的二氧化碳气体，或加入固态的干冰。具体地，上述步骤(2)中的酸性条件的pH为1-2。本专利技术的有益效果是：本专利技术使用易得的商品化二卤代物为起始原料，同时使用价廉易得、无毒副作用的二氧化碳为原料，降低了成本，提高了生产安全性。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术提供的技术方案做进一步详细、完整的说明。实施例1：在惰性气体保护下，将新制的镁粉(2.43g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，加入新蒸馏的四氢呋喃30mL。另将4-溴甲基-2-乙氧基溴苯(10.0g,0.034mol)溶于新蒸的四氢呋喃100mL中，移入恒压滴液漏斗内，并插到三口瓶上。于搅拌下，缓慢滴加恒压滴液漏斗中的4-溴甲基-2-乙氧基溴苯的四氢呋喃溶液约30mL，迅速加入0.05g碘，微热至40℃左右引发反应。反应引发后，缓慢滴加恒压滴液漏斗中剩余的4-溴甲基-2-乙氧基溴苯的四氢呋喃溶液，并维持温度在60℃。滴加完毕后，加热回流反应18h，制得双格氏试剂。将制得的双格氏试剂降温至0℃后，分批加入过量的干冰(4.40g,0.1mol)，反应5h，TLC跟踪直至反应结束。用1M的HCl淬灭反应，调节水相的pH至1.用分液漏斗分出有机相，水相用80mL乙醚分两次萃取。合并有机相，干燥后，减压蒸除有机溶剂。残余物用乙醇重结晶得针状结晶性粉末即为3-乙氧基-4-羧基苯乙酸，产率：65％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).实施例2：在惰性气体保护下，将新制的镁粉(2.43g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，加入新蒸馏的乙醚30mL。另将4-氯甲基-2-乙氧基氯苯(2.05g,0.01mol)溶于新蒸的乙醚80mL中，移入恒压滴液漏斗内，并插到三口瓶上。于搅拌下，缓慢滴加恒压滴液漏斗中的4-氯甲基-2-乙氧基氯苯的乙醚溶液约20mL，0.05g碘，微热至40℃左右引发反应。反应引发后，缓慢滴加恒压滴液漏斗中剩余的4-氯甲基-2-乙氧基氯苯的乙醚溶液，并维持温度在60℃。滴加完毕后，加热回流反应18h，制得双格氏试剂。将制得的双格氏试剂降温至0℃后，缓慢通入干燥的CO2气体1h，控制温度不超过10℃，TLC跟踪直至反应结束。撤去CO2气体后，用1M的HCl淬灭反应，调节水相的pH至1.用分液漏斗分出有机相，水相用80mL乙醚分两次萃取。合并有机相，干燥后，减压蒸除有机溶剂。残余物用乙醇重结晶得针状结晶性粉末即为3-乙氧基-4-羧基苯乙酸，产率：61％。核磁数据同实施例1。以上述依据本专利技术的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项专利技术技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项专利技术的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：(1)以二卤代物为原料，将二卤代物与金属镁在溶剂中加热反应制备双格氏试剂；(2)将双格氏试剂与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸；其中，二卤代物(Ⅳ)、双格氏试剂(Ⅴ)和3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸(Ⅰ)的结构式如下式：

【技术特征摘要】
1.一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：(1)以二卤代物为原料，将二卤代物与金属镁在溶剂中加热反应制备双格氏试剂；(2)将双格氏试剂与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸；其中，二卤代物(Ⅳ)、双格氏试剂(Ⅴ)和3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)的结构式如下式：其中，X1为Br或Cl，X2为Br或Cl。2.如权利要求1所述的一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的二卤代物与镁的摩尔比为1:3-10。3.如权利要求1所述的一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈超越，杨廷海，潘长多，
申请(专利权)人：江苏理工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32