新的杂环抗雌激素制造技术

本发明专利技术提供了作为抗癌剂，尤其是作为雌激素受体(ER)拮抗剂/降解剂的新的杂环化合物，以及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的杂环抗雌激素相关申请本申请要求2015年10月27日提交的印度专利申请号4058/MUM/2015的权益，其通过引用并入本文。
本专利技术提供了作为抗癌剂，尤其是作为雌激素受体(ER)拮抗剂/降解剂(degrader)的新的杂环化合物，以及其制备方法。
技术介绍
内源性雌激素17β-雌二醇(E2)在生殖系统、骨代谢和心血管系统以及中枢神经系统中显示出广泛的生物活性。雌激素与乳腺癌生长和发展之间的联系已经确立。许多抑制雌激素受体(ER)阳性乳腺癌中内源性雌激素作用的策略处于实践中。这些包括选择性ER调节剂(SERM)，诸如他莫昔芬，其作为乳腺中ER的选择性组织特异性拮抗剂；选择性ER降解剂(SERD)，诸如氟维司群(fulvestrant)，其促进ER转变；和芳香酶抑制剂(AI)，诸如如依西美坦(甾体)、阿那曲唑和来曲唑(非甾体)，其抑制雌激素生物合成并且主要用于患有ER阳性乳腺癌的绝经后女性。不幸的是，许多患有乳腺癌的女性最初很好地响应他莫昔芬或AI治疗，但在治疗期间的一段时间内发展出抗药性。在乳腺癌的抗药形式中，有证据表明雌激素受体下游的促生长(pro-growth)信号传导途径仍然起着重要作用。最近，有越来越多的临床证据表明，在用AI治疗后，由于ER-α的配体结合结构域中的突变导致的抗药性发展，使得即使在不存在配体的情况下其也具有组成性活性，导致抗药性。目前，氟维司群被认为是一流的SERD。不幸的是，氟维司群(需要大体量肌内注射)的显著药物易感性限制了其广泛使用。因此，开发口服生物可用的ER-拮抗剂，特别是具有ER降解性质的拮抗剂，将对目前已经对可用的靶向ER活性的治疗产生抗药性的患者有益。现有技术中报道了许多非甾体ER拮抗剂。比如美国专利5395842公开了抗雌激素化合物和组合物。WIPO申请WO2014203132A1、WO2011156518A1、WO2013090829A1、美国专利US5389646、US5407947和欧洲专利EP470310公开了苯并吡喃化合物，其用于治疗或预防通过雌激素受体调节的病症。
技术实现思路
本专利技术提供了式I的化合物或其盐或立体异构体，其中，R1是环A上的单或二取代并且选自-R3、-OR3、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R3)2、-NR3SO2R3、-NR3CHO、-NR3COR3、-OC(O)R3、-OC(O)N(R3)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR3，其中每处出现的R3选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；R2是单或二取代并且选自-R11、-OR11、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R11)2、-NR11SO2R11、-NR11CHO、-NR11COR11、-OC(O)R11、-OC(O)N(R11)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR11，其中每处出现的R11选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；R4选自氢、-C1-5烷基、-C3-4环烷基、-OC1-5烷基、-C1-5卤代烷基、卤素；L选自C1-7直链或支链烷基；R7和R8不存在或独立地选自氢和C1-5烷基；R9和R10独立地选自氢或C1-20直链、支链或环烷基或C1-20卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：–O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O2)-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-NR5CO-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；其中每处出现的R5选自氢或C1-6直链、支链或环烷基；或者，R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4至7元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的1至2个额外的杂原子；并且环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR6、-N(R6)2和R6，其中每处出现的R6选自氢、C1-20直链、支链或环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-CONR5-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；任选地，R6进一步被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR12、-N(R12)2、和–COOR12、-CON(R12)2或-CON(R12)OH；其中每处出现的R12选自氢或C1-6直链、支链或环烷基；是双键或三键；R13选自-R14、-OR14、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R14)2、-NR14SO2R14、-NR14CHO、-NR14COR14、-OC(O)R14、-OC(O)N(R14)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR14，其中每处出现的R14选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；和X选自NH、硫和氧；条件是当R13是氢，R1和R2是单取代并且是羟基基团和R2存在于环C的4位处时，那么R1不在环A的8位处。本专利技术的化合物是雌激素受体的拮抗剂/降解剂并且可以用于治疗与ER调节相关的疾病。词汇表本文所使用的术语“卤素”包括氯代、氟代、溴代和碘代。术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素基所取代的烷基基团。术语“烷基”指在具有1至20个碳原子的直链或支链的主链中包括碳和氢原子的饱和烃链，包含1个和20个，除非另有限定。链的长度可以改变并且通过表达例如C1-20限定，C1-20意思是具有1至20个碳原子的烷基链。术语烷基包括直链以及支链烷基。烷基链的实例为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。除非有相反的叙述或陈述，否则本文描述或要求保护的所有烷基基团可以是取代的或未取代的。术语如“C1-6”中以下标书写的数目或范围指基团中碳原子的数目。因此，提及的基团可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“环烷基”或“环状烷基”指非芳香的单环的环。通过表达例如C3-4描述环的大小，C3-4指环可以具有3或4个碳原子。无论何处没有限定环大小，环烷基或环状烷基环可以包含3至8个碳原子。环烷基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非有相反的叙述或陈述，否则本文描述或要求保护的所有环烷基基团可以是取代的或未取代的。具体实施方式在一个方面，本专利技术提供了式I的化合物或其盐或立体异构体，其中，R1是环A上的单或二取代并且选自-R3、-OR3、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R3)2、-NR3SO2R3、-NR3CHO、-NR3COR3、-OC(O)R3、-OC(O)N(R3)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR3，其中每处出现的R3选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；R2是单或二取代并且选自-R11、-OR11、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN,-N(R11)2、-NR11SO2R11、-NR11CHO、-NR11COR11、-OC(O)R11、-OC(O)N(R11)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR11，其中每处出现的R11选自氢和C1-6直链、支链或环烷基；R4选自氢、-C1-5烷基、-C3-4环烷基、-OC1-5烷基、-C1-5卤代烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.27 IN 4058/MUM/20151.式I的化合物，或其盐或立体异构体，其中，R1是环A上的单或二取代并且选自-R3、-OR3、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R3)2、-NR3SO2R3、-NR3CHO、-NR3COR3、-OC(O)R3、-OC(O)N(R3)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR3，其中每处出现的R3选自氢、C1-6直链、支链或环烷基和C1-6直链、支链或环状卤代烷基；R2是单或二取代并且选自-R11、-OR11、卤素、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-N(R11)2、-NR11SO2R11、-NR11CHO、-NR11COR11、-OC(O)R11、-OC(O)N(R11)2、-OP(O)(OH)2和–OC(O)OR11，其中每处出现的R11选自氢、C1-6直链、支链或环烷基和C1-6直链、支链或环状卤代烷基；R4选自氢、-C1-5烷基、-C3-4环烷基、-OC1-5烷基、-C1-5卤代烷基、卤素；L选自C1-7直链或支链烷基；R7和R8不存在或独立地选自氢和C1-5烷基；R9和R10独立地选自氢或C1-20直链、支链或环烷基或C1-20卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O2)-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-NR5CO-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；其中每处出现的R5选自氢或C1-6直链、支链或环烷基；或者，R9和R10连同它们附接至其的氮原子一起形成4至7元环，其任选地包含选自氧、氮或硫的1至2个额外的杂原子；并且所述环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR6、-N(R6)2和R6，其中每处出现的R6选自氢、C1-20直链、支链或环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团中断：-O-、-NR5-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-NR5CO-、-CONR5-、-NR5CONR5-、NR5C(O)O-和-OC(O)O-；任选地，R6进一步被选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-OR12、-N(R12)2和-COOR12、-CON(R12)2或–...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·K·帕尔，A·P·森德尼，K·D·帕拉吉帕蒂，D·P·拉纳，S·P·帕沙克，J·N·德赛，J·D·阿拉德耶，B·M·帕纳察尔，I·戈什，T·R·彻尔特瑞，
申请(专利权)人：太阳医药高级研究有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN