The present invention relates to a bicyclic alkaloid compound, or its tautomer, stereoisomer, racemate, non-equivalent mixture of enantiomers, geometric isomer, solvation, pharmaceutically acceptable salt or prodrug, and pharmaceutical composition containing the compound. The invention also discloses the use of such compounds and their pharmaceutical compositions as medicines, especially as anti-inflammatory and anti-fibrosis medicines.
【技术实现步骤摘要】
一种双环生物碱类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物领域,并具体涉及一种双环生物碱类化合物、药物组合物、其制备方法及其作为药物尤其是作为制备抗炎和治疗、预防组织纤维化的药物的用途。
技术介绍
炎症是机体对感染的一种防御反应,正常生理条件下,炎症对机体是有益的。在病理条件下,炎症也会引起一系列病理变化,会对机体造成损伤,如关节炎、败血症、组织器官纤维化和动脉粥样硬化等。当机体受到损伤时,巨噬细胞作为第一道免疫防线,会释放出一系列细胞炎症因子,包括肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor,TNF)、白细胞介素（Inter1eukin,IL)、前列腺素2(Prostag1andinE2,PGE2)以及一氧化氮（Nitricoxide,NO)等,这些炎症因子对机体的修复过程具有重要影响。炎症导致器官实质细胞发生坏死,组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程,轻者成为纤维化,重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。器官组织纤维化轻者称为纤维化,重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝等器官,组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统,...
【技术保护点】
1.一种式I‑II结构的双环生物碱类化合物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于式I和式II化合物具有如下结构：
【技术特征摘要】
1.一种式I-II结构的双环生物碱类化合物,其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,其特征在于式I和式II化合物具有如下结构：,R1,R2,R3,R4和A,Y的定义如下所示：A为五元或六元的芳环或杂芳环,饱和或不饱和的碳环或碳杂环,稠合双环或稠合杂双环,Y为O或S;n=0,1,2,3或4;“”表示单键或不存在;式I中,A为苯环,Y为O时,R2不能为H;各R1可以相同或不同,各自独立的为氢,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,羧基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)O-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)O-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)N(R5)-,稠合杂双环基-C(=O)N(R5)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)O-,螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)N(R5)-,螺杂双环基-C(=O)N(R5)-,R6R5N-,-C(=O)NR5R6,-OC(=O)NR5R6,-OC(=O)OR5,-N(R5)C(=O)NR5R6,-N(R5)C(=O)OR6,-N(R5)C(=O)-R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R5S(=O)tN(R6)-,R6R5N-烷基,R5S(=O)t-烷基,R5R6N-C(=O)-烷基,R6R5N-烷氧基,R5S(=O)t-烷氧基,R5R6N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR7,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;R2可以相同或不同,各自独立的为氢,烷基,卤代烷基,烷基酰基,羟基烷酰基,卤代烷酰基,环烷基,环烷基酰基,烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷酰基,芳基,芳酰基,杂芳基,杂芳酰基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基酰基,杂环基烷酰基,叠氮基烷基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,-C(=O)NR5R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R6R5N-烷基,R5S(=O)t-烷基,R5R6N-C(=O)-烷基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR7,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中的芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,杂芳基,碳环基,杂环基的取代基取代;各R3和R4可以相同或不同,各自独立的为氢,卤素,烷基,卤代烷基,烷基酰基,羟基烷酰基,卤代烷酰基,环烷基,环烷基酰基,烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷酰基,芳基,芳酰基,杂芳基,杂芳酰基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基酰基,杂环基烷酰基,叠氮基烷基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,-C(=O)NR5R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R6R5N-烷基,R5S(=O)t-烷基,R5R6N-C(=O)-烷基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR7,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中的芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,杂芳基,碳环基,杂环基的取代基取代;R7可以相同或不同,各自独立的为氢,R5R6NC(=O)-,R5OC(=O)-,R5C(=O)-,R5R6NS(=O)-,R5OS(=O)-,R5S(=O)-,R5R6NS(=O)2-,R5OS(=O)2-,R5S(=O)2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基;各R5和R6独立的为氢,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基;当R5和R6连在同一个氮原子上,R5,R6和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-7元环,稠合双环或螺双环;上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子;上述R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7基团可任被氘,卤素,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基（如甲基、乙基、丙基）,烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）,烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C=O),氧代(=O),硫代(=S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。2.根据权利要求1所述化合物,其为通式III-X所示的化合物,或通式III-X所示化合物的立体异构体几何异构体、互变异构体、氮氧化物、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：,其中Y为O或S;T1,T2,T3,T4,T5,T6各自独立的为C,N或CR1或NR8,其中T1,T2,T3,T4,T5,T6至多有三个可以为N;V,V1,V2各自独立的为O,S,N或CR1或NR8,“”表示单键或不存在;各R1,R2,R3,R4,R8如下所示：各R1可以相同或不同,各自独立的为H,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,羧基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C7烯基,C2-C7炔基,C5-C10芳基,C5-C10芳氧基,C5-C10芳酰基,C5-C10芳氨基,C5-C10芳基C1-C5烷氧基,C5-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C5烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C5烷氨基,C4-C12杂环基C1-C5烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C5烷氧基,C4-C12杂环基C1-C5烷氨基,C4-C12杂环基C1-C5烷酰基,R6R5N-,-C(=O)NR5R6,-OC(=O)NR5R6,-OC(=O)OR5,-N(R5)C(=O)NR5R6,-N(R5)C(=O)OR6,-N(R5)C(=O)-R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R5S(=O)tN(R6)-,R6R5N-C1-C5烷基,R5S(=O)t-C1-C5烷基,R5R6N-C(=O)-C1-C5烷基,R6R5N-C1-C5烷氧基,R5S(=O)t-C1-C5烷氧基,R5R6N-C(=O)-C1-C5烷氧基,C5-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR7,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-N(R5)C(=O)N(R5)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中C5-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C1环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;R2,R8各自独立的为H,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷基酰基,C1-C20羟基烷酰基,C1-C20卤代烷酰基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8烯基烷酰基,C2-C8炔基,C2-C8炔基烷酰基,C6-C10芳基,C6-C10芳酰基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳酰基,C4-C12杂环基烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C5-C12稠合双环基,C5-C12稠合杂双环基,-C(=O)NR5R6,R5R6N-S(=O)t-,R5S(=O)t-,R6R5N-C1-C6烷基,R5S(=O)t-C1-C6烷基,R5R6N-C(=O)-C1-C6烷基,C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR7,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R5)-,-OC(=O)N(R5)-,-OC(=O)-,-(R5)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R5)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,杂芳基,碳环基,杂环基...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。