具有自主调节结构功能的三维卷状结构及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种具有自主调节结构功能的三维卷状结构，以及该三维卷状结构的制备方法和应用。本发明专利技术的三维多层卷状结构具有针对外部环境自主调节自身结构的功能，可以作为类似真实血管结构的组织工程血管，应用于医用材料、组织工程等领域。

Three dimensional coil structure with self regulating structure function and its preparation method and Application

The invention provides a three-dimensional coil structure with self-adjusting structure function, and a preparation method and application of the three-dimensional coil structure. The three-dimensional multi-layer rolled structure of the invention has the function of self-adjusting its own structure according to the external environment, and can be used as tissue engineering blood vessel similar to the real blood vessel structure, and is applied to medical materials, tissue engineering and other fields.

【技术实现步骤摘要】
具有自主调节结构功能的三维卷状结构及其制备方法和应用
本专利技术属于医用材料、组织工程领域。具体地，本专利技术涉及一种具有自主调节结构功能的三维卷状结构，及其制备方法和应用。
技术介绍
根据世界卫生组织统计数据，心脏病尤其冠状动脉相关疾病，一直是威胁人类生命的第一致死疾病。其中，冠状动脉粥样硬化心脏病(冠心病)作为后天性疾病中致死率最高的疾病，主要由于固醇类物质等在血管内壁堆积而形成不同程度的斑块，会大大降低血液流动所需要的血管官腔截面，造成下游组织供血不足及肌体损伤。冠心病一般会引起心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭等症状，临床表现为乏力、心悸、胸闷、胸痛，约有1/3患者首次发病即表现为猝死。临床上，针对不同程度的动脉粥样硬化及血管堵塞情况，主要采用药物治疗、冠状动脉介入治疗、管状动脉移植术(心脏搭桥)等治疗手段。具体来讲，低于50％的狭窄经过药物治疗可以得到缓解；当高于70％时则需要进行介入治疗，通过放置血管支架，将狭窄部位撑开从而允许血流正常通过，但介入治疗有再狭窄的风险。如果患者有多处主干血管病变，且介入治疗失败或出现再狭窄的情况，则必须进行心脏搭桥手术。心脏搭桥手术，是从主动脉嫁接一段血管桥，绕过堵塞区域，直接给下游区域提供血液供给，以此改善心肌的缺血、缺氧状态。世界范围内，每年有超过100万例以上病人需要进行心脏搭桥手术。临床上，替代移植体主要为取自患者自体的腿部大隐静脉、胸下左乳动脉、桡动脉等，一旦出现自体损伤或搭多处桥的情况，就会导致自体血管供应量不足，因此研发人工血管等异体移植物就显得尤为迫切。与自体血管相比，人工血管来源丰富，且避免了额外的二次手术，但存在免疫排斥、钙化、炎症、力学性能不匹配等诸多问题。目前商业化的异体移植物主要为膨化聚四氟乙烯(ePTFE)、涤纶(PET)、聚氨酯(PU)等材料制成的人工血管，已经广泛应用于大口径(>6mm)受损血管的替代，临床上取得了很好的治疗效果，但小口径(<6mm)的血管移植中效果不佳，主要由于小口径人造血管生物相容性差、顺应性不能与自体血管相匹配，易引起内膜增生和血栓形成等。目前，人工血管有多种加工方法，其中自体组织脱细胞并用生物反应器孵育的方法取得很大进展，首先要进行细胞提取与扩大培养，继而脱细胞形成细胞片，再用反应器进行孵育培养，最终形成脱细胞的人工血管。该方法虽然有效但步骤比较繁琐，需要耗费大量时间，在紧急临床手术中，往往不能满足需求。因此，到目前为止还没有能够解决该问题的有效手段，小直径血管的重构问题亟待突破。人体动脉血管结构一般由三层构成，分别为内膜层、中膜层、外膜层。内膜层主要由单层内皮细胞组成，连续完整且具有选择性透过功能，负责与血液交换氧气、营养物质等，特别是具有良好的血液相容性，能防止血液凝固；中膜层主要由多层平滑肌细胞组成，可以为血管舒张收缩，提供所需应力，血管因此能够维持正常的血压；外膜层主要由成纤维细胞和神经细胞组成，成纤维细胞作为最外层为血管提供一定的保护作用，神经细胞起到连接外部环境的作用。其中，血管外周神经细胞可以实现与外周组织连接，起着信息传递、反馈调节等至关重要的作用，而血管又为神经提供营养、支撑的作用，是神经长期存活的必要条件。R.S.Langer和J.P.Vacanti于1993年在《Science》上首次系统阐述了组织工程的概念。利用组织工程的方法可以在加工时引入多孔结构、修饰药物或细胞活性因子，有效的调控机械强度、细胞功能，达到类细胞外基质的功能。血管组织工程的目的是设计制备与天然血管功能相近的支架结构，由支架材料、生长因子等为组织提供稳定微环境，促进细胞粘附、增殖、分化，最终实现组织的新生。因此，利用组织工程的方法，快速构建接近于真实血管的多层细胞结构，尤其是含有外周神经的多层细胞结构，这将对血管重建非常重要。传统人工血管材料，如聚四氟乙烯(ePTFE)，涤纶，聚氨酯(PU)等，无法形成完整的血管内皮，不能满足小口径血管血液相容性等要求，目前研究主要集中于利用可生物降解的材料来制备组织工程支架。支架材料应该具有良好的生物相容性与生物可降解性能，不会对宿主细胞产生毒性、致癌、致畸、过敏反应等，且能在生理环境下随支架的降解被机体吸收，细胞取代材料生成新生血管。这对材料性能提出很高要求，既要求材料有足够的强度，又要与自身血管顺应性相匹配，并适应支架上细胞的生长存活。目前，临床上由于急性或慢性细菌感染所引起的组织或器官移植失败，甚至直接导致患者死亡的现象非常严重，尤其近年来新增了多种多药耐药细菌，人类所面临的抗菌问题异常突出。由于涉及到长时间的体外血管组织培养及体内血管移植等动物甚至临床实验，必须有效遏制多药耐药菌的生长繁殖。
技术实现思路
基于现有技术中的缺陷，本专利技术的目的在于，提供一种具有自主调节结构功能的三维卷状结构，以及该三维卷状结构的制备方法和应用。本专利技术的目的特别在于，设计一种具有自主调节自身结构的三维卷状结构的制备方法，用于制备组织工程血管。在阐述本专利技术的技术方案之前，定义本文中所使用的术语如下：术语“PDMS”是指：聚二甲基硅氧烷；术语“PLGA”是指：聚乳酸-乙醇酸共聚物；术语“PCL”是指：聚己内酯；术语“PLCL”是指：聚乳酸-己内酯共聚物；术语“PLA”是指：聚乳酸；术语“PGA”是指：聚乙醇酸；术语“Collagen”是指：胶原蛋白；术语“HA”是指：透明质酸；术语“SF”是指：丝素蛋白；术语“BC”是指：细菌纤维素。术语“微流控”是指：使用微管道(尺寸为数十到数百微米)处理或操纵微小流体(体积为纳升到微升)的系统所涉及的科学和技术。术语“静电纺丝”是指：一种特殊的纤维制造工艺，聚合物溶液或熔体在强电场作用下进行喷射纺丝。在高压电场作用下，针头处的液滴会由球形变为圆锥形，并从圆锥尖端延展得到直径为纳米级或微米级的纤维细丝。术语“细胞图案化”是指：一种体外培养的技术，将细胞局限在基底平面的某些区域生长，细胞既可以在限定区域内进行增殖分化等活动，亦可迁移到特定的目标区域。细胞图案化的方法有别于常用的直接将细胞接种在培养皿中进行培养的方式，用于细胞图案化培养的基体材料可以有很多种类，不局限于传统的培养皿材料。术语“三维血管构建”是指：通过特定的技术手段对基体材料进行加工，最终将基体材料由二维结构转化为三维血管结构的方法。术语“纳米抗菌修饰”是指：将具有抗菌能力的纳米颗粒直接掺杂在高分子聚合物溶液中，或通过物理吸附/化学交联的方式修饰在静电纺丝得到的纳米纤维表面，使得高分子支架具有整体抗菌能力。为实现上述目的，本专利技术的第一方面提供了一种具有自主调节结构功能的三维卷状结构，所述三维卷状结构为单层或多层结构，各层均包括：弹性材料形成的基底，以及贴附于所述基底上的一种或多种细胞；并且，其中所述基底材料二维细胞图案化后自动卷曲并转化为三维管状结构。优选地，所述弹性材料为人工合成材料和/或天然生物材料。更优选地，所述人工合成材料选自：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯；所述天然生物材料选自：胶原、透明质酸、丝素蛋白、壳聚糖、细菌纤维素。再优选地，所述弹性材料选自：聚二甲基硅氧烷、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯和聚乳酸-己内酯共聚物。还优选地，所述三维卷状结构为三维血管本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有自主调节结构功能的三维卷状结构，其特征在于，所述三维卷状结构为单层或多层结构，各层均包括：弹性材料形成的基底，以及贴附于所述基底上的一种或多种细胞；并且，其中所述基底材料二维细胞图案化后自动卷曲并转化为三维管状结构。

【技术特征摘要】
1.一种具有自主调节结构功能的三维卷状结构，其特征在于，所述三维卷状结构为单层或多层结构，各层均包括：弹性材料形成的基底，以及贴附于所述基底上的一种或多种细胞；并且，其中所述基底材料二维细胞图案化后自动卷曲并转化为三维管状结构。2.根据权利要求1所述的三维卷状结构，其特征在于，所述弹性材料为人工合成材料和/或天然生物材料；优选地，所述人工合成材料选自：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯；所述天然生物材料选自：胶原、透明质酸、丝素蛋白、壳聚糖、细菌纤维素；更优选地，所述弹性材料选自：聚二甲基硅氧烷、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯和聚乳酸-己内酯共聚物。3.根据权利要求1或2的三维卷状结构，其特征在于，所述三维卷状结构为三维血管状多层结构，其中，所述三维卷状结构的各层之间不需要粘合剂即可稳定结合，贴附于所述各层基底上的细胞从内到外依次包括：内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞。4.根据权利要求3的三维卷状结构，其特征在于，该三维卷状结构为6层结构，其中，贴附于所述各层基底上的细胞从内到外依次为：内皮层、聚己内酯层、平滑肌细胞层、聚乳酸-乙醇酸共聚物层、成纤维/神经细胞层、聚乳酸-乙醇酸共聚物层。5.一种制备根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兴宇，成诗宇，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京,11