一种延缓和治疗红白血病的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种延缓和治疗红白血病的组合物，该组合物中含有石蒜碱。所述石蒜碱可以通过抑制JAK/STAT3信号通路从而阻滞人红白血病细胞(HEL，Human Erythroleukemia cell line)的细胞周期，诱导其向红系分化成熟，发挥抗红系白血病作用，所述石蒜碱的作用靶点为XPO7，其促红系分化作用与其下游XPO7有关，是一种潜在的高效、低毒临床药物或先导化合物。

A combination for delaying and treating erythroleukemia

The invention discloses a composition for delaying and treating erythroleukemia, which contains lycorin. The lycorine can block the cell cycle of human erythroleukemia cell line (HEL) by inhibiting JAK/STAT3 signaling pathway, induce its erythroid differentiation and maturation, and play an anti-erythroleukemic role. The target of lycorine is XPO7, and its erythroid differentiation promoting effect is related to its downstream XPO7. It is a potentially highly effective and low toxic clinical drug or lead compound.

【技术实现步骤摘要】
一种延缓和治疗红白血病的组合物
本专利技术涉及药剂领域，具体涉及一种延缓和治疗红白血病的组合物。
技术介绍
急性红系白血病至今尚无有效、特异的治疗方法，仍然采用与AML其他亚型一致的治疗策略，如化疗和造血干细胞移植等。造血干细胞移植有着较好治疗前景，但因受到供体人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)配型，抑制风险评估，移植后复发及各种并发症，以及昂贵的医疗费用等多种因素的影响，导致其难以在临床上推广。目前仍以化学药物治疗为主。传统的化疗方法常使用小分子药物，依靠细胞毒作用，直接损伤白血病细胞DNA，阻断DNA修复、合成、复制，阻碍肿瘤细胞的有丝分裂，诱导肿瘤细胞死亡。但由于缺乏对正常细胞和肿瘤细胞的高度选择性，对正常细胞亦可造成严重损害，导致严重的毒副作用，而且易产生抗药性。除了细胞增殖和存活的失衡外，AEL的特征性病理改变还包括白血病细胞被阻断在发育早期，不能分化为具有功能性的成熟红细胞。因此，参与分化调节过程的分子机制被认为是白血病潜在的治疗靶点。近年来，分化治疗，即协同诱导癌细胞分化和细胞周期阻滞，旨在利用亚毒性剂量药物诱导恶性肿瘤细胞重编程为功能性细胞，而不是通过细胞毒性和非选择性药物的作用来杀伤细胞，已成为细胞毒性药物化疗的一种很好的替代方法，并成功地应用于急性早幼粒细胞白血病(AcutePromyelocyticLeukaemia,APL)等疾病的治疗。石蒜碱(Lycorine)是从我国广泛分布的多年生草本植物石蒜的鳞茎内分离出的一种苄基苯乙胺类生物碱，具有抗炎、抗病毒、抗寄生虫和抗肿瘤等多种药理活性。近年来大量研究发现石蒜碱可通过阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。Sun等研究发现石蒜碱可以通过阻断Wnt/β-catenin信号通路发挥显著的抗小细胞肺癌作用；Roy等研究发现石蒜碱可通过下调HMGB1抑制自噬进而抑制多发性骨髓瘤；石蒜碱通过阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡在K562、HL-60等白血病细胞中发挥其抗肿瘤活性的，但其通过促进红系分化成熟，在红系白血病中发挥治疗作用却鲜有报道。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种延缓和治疗红白血病的组合物，其含有的石蒜碱可以通过抑制JAK/STAT3信号通路从而阻滞人红白血病细胞(HEL，HumanErythroleukemiacellline)的细胞周期，诱导其向红系分化成熟，发挥抗红系白血病作用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种延缓和治疗红白血病的组合物，该组合物中含有石蒜碱。所述石蒜碱可以显著抑制细胞周期，凋亡诱导作用较弱。所述石蒜碱可以促进人红白血病细胞成熟红细胞表面标记的表达，促进其向红系分化。所述石蒜碱可以增强红系相关基因及转录因子的转录。所述石蒜碱可以通过抑制JAK/STAT3信号通路，诱导红系分化，显著增加红白血病小鼠模型的生存时间。所述石蒜碱的作用靶点为XPO7，石蒜碱与XPO7相互作用促进红系分化。本专利技术的组合物中的石蒜碱通过促进红系分化成熟而非细胞毒性,发挥抗肿瘤作用，其促进红系分化效应和低细胞毒性使其成为一种潜在的高效、低毒临床药物或先导化合物。附图说明图1为本专利技术石蒜碱对人红白血病HEL细胞生长的影响示意图，其中，n＝3，以表示。图2为本专利技术Lycorine对HEL细胞红系分化基因mRNA表达的影响示意图；其中，所有实验数据均重复3次，以均数±标准差表示；与DMSO组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。图3为本专利技术各组白血病小鼠生存时间示意图。图4为本专利技术各组白血病小鼠脾重量比较示意图；其中，每组6只小鼠，以均数±标准差表示；与Blank组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与DMSO组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。图5为本专利技术各组白血病小鼠脾细胞CD71、TER119的表达示意图；其中，每组6只小鼠，以均数±标准差表示；与DMSO组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。图6为本专利技术各组白血病小鼠骨髓细胞CD71、TER119的表达示意图；其中，每组6只小鼠，以均数±标准差表示；与DMSO组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。图7为本专利技术各组小鼠脾脏组织蛋白水平的检测示意图；其中，每组6只小鼠，以均数±标准差表示；与DMSO组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。图8为本专利技术Lycorine对HEL细胞XPO7、PELP1基因mRNA表达的影响示意图；其中，所有实验数据均重复3次，以均数±标准差表示；与DMSO组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。图9为本专利技术Lycorine对HEL细胞XPO7、PELP1蛋白水平表达的影响示意图；其中，所有实验数据均重复3次，以均数±标准差表示。与DMSO组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。具体实施方式为了使本专利技术的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。体外实验：1.石蒜碱(Lycorine)对HEL细胞的生长抑制通过MTT法检测并绘制不同浓度石蒜碱(1.25μΜ、2.5μΜ、5μΜ、10μΜ、20μΜ)作用于HEL细胞，从0到72h的生长曲线。结果显示，随着石蒜碱浓度的增加，细胞的生长速度逐渐减慢，与DMSO组比较，5、10和20μΜ石蒜碱处理组的HEL细胞生长速度明显减慢(p<0.01)。2.石蒜碱(Lycorine)对HEL细胞周期的影响通过流式细胞术检测不同浓度的石蒜碱对HEL细胞的细胞周期的影响，结果显示：石蒜碱处理24h后，G0/G1期细胞的数量增加，从46.00％增加到64.24％不等。与对照组相比，2.5、5、10和20μM的石蒜碱处理组G0/G1期细胞数量显著增加(p<0.05)，5、10和20μM三组细胞G0/G1期细胞数量增加最为显著(p<0.01)，三组之间无显著差异。3.石蒜碱(Lycorine)诱导HEL细胞的细胞凋亡通过流式细胞术检测不同浓度的石蒜碱对HEL细胞的细胞凋亡的影响，结果显示：与DMSO组相比，不同浓度的石蒜碱作用于HEL细胞24h后，1.25、2.5和5μM组HEL细胞凋亡率无明显变化，10和20μMLycorine处理组HEL细胞凋亡率显著增加(10μM组p<0.05；20μM组p<0.01)，尤其是20μM浓度处理组凋亡显著增多。HEL细胞为红系、巨核系的祖细胞，可向红系或巨核系分化。为了评价石蒜碱对HEL细胞向红系分化分化的影响，不同浓度的石蒜碱处理HEL细胞24h，运用流式分别检测红细胞表面糖蛋白CD235a、转铁蛋白受体CD71的表达。与对照组相比，5、10和20μMLycorine处理组细胞早期红系前体标记CD71的表达显著降低(p<0.01)；相似的，与对照组相比，5、10和20μM石蒜碱处理组红系标记CD235a显著上升(p<0.01)，提示石蒜碱可促进HEL细胞向红系分化。5石蒜碱(Lycorine)对红系分化相关基因及转录因子mRNA水平的影响石蒜碱作用于HEL细胞后，红系分化相关基因β-珠蛋白(β-globin)、α-珠蛋白(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种延缓和治疗红白血病的组合物，其特征在于：该组合物中含有石蒜碱。

【技术特征摘要】
1.一种延缓和治疗红白血病的组合物，其特征在于：该组合物中含有石蒜碱。2.如权利要求1所述的石蒜碱一种延缓和治疗红白血病的组合物，其特征在于：所述石蒜碱可以促进人红白血病细胞成熟红细胞表面标记的表达，促进其向红系分化。3.如权利要求1所述的石蒜碱一种延缓和治疗红白血病的组合物，其特征在于：所述石蒜碱可以增强红系相关基因及转录因子的转录。4.如权利要求1所述的石蒜碱一种延缓和治疗红白血...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅科夫，郝小江，文敏，李艳梅，苑春茂，顾玮，杨珏，林欣，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52