本发明专利技术公开了一种3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯的制备方法，制备过程如式(1)所示，环氧氯丙烷与芳香酸发生亲核取代反应，得到3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯。本发明专利技术选择有一定位阻的芳香酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，较高选择性的合成3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯，该方法反应选择性较高、副产物少，操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、符合工业化生产的要求。
Preparation of 3- chloro -2- hydroxypropyl aromatic ester
The present invention discloses a preparation method of 3_chloro_2_hydroxypropyl aromatic ester. The preparation process is as shown in equation (1). Epichlorohydrin and aromatic acid undergo nucleophilic substitution reaction to obtain 3_chloro_2_hydroxypropyl aromatic ester. The invention selects an aromatic acid with a positional hindrance to take nucleophilic substitution reaction with epichlorohydrin and synthesizes 3_chloro_2_hydroxypropyl aromatic ester with high selectivity. The method has high selectivity, few by-products, simple operation, good safety, high yield, high quality, low synthesis cost and conforms to industrial production. Requirements.
【技术实现步骤摘要】
一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法
本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及3-氧杂环丁酮中间体3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法。
技术介绍
3-氧杂环丁酮是一种制备药物的重要构架单元，其结构式为：关于3-氧杂环丁酮的合成方法，目前，主要有文献(TetrahedronLetters,2013,54,5849-5852)报道了其合成工艺路线，其反应如下式(2)所示：该路线中的第一步反应，采用醋酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，由于醋酸对开环反应的选择性差，产生的同分异构体较多(Ⅰ:Ⅱ＝7.5:1)，且反应体系较杂、收率偏低、分离纯化困难，十分需要开发一种选择性好、收率高的合成方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对式(2)第一步反应中醋酸对开环反应的选择性差，反应体系较杂、收率偏低、分离纯化困难，提供一种制备3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的高选择性制备方法，用有一定位阻的芳香酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应合成3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯。该方法反应选择性较高、产生的同分异构体较少，体系干净、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、符合工业化生产的要求。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法，该方法包括下列步骤：将芳香酸加入反应溶剂中，与环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下发生亲核取代反应，得到所述3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯；具体制备过程如下所示：其中，R1＝CH3或Cl；R2＝H或Cl；所述芳香酸与环氧氯丙烷的摩尔量之比为1:1.2～1.7；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)或苄基三乙基氯化铵(TEBAC)；所述反应溶剂为乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述亲核取代反应的时间为2-6小时。所述芳香酸为邻甲基苯甲酸、邻氯苯甲酸或2,6-二氯苯甲酸。本专利技术的制备方法具有反应选择性较高、产生的同分异构体较少，体系干净、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、易于工业化生产的优点。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明。实施本专利技术的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。实施例1在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入4.08g环氧氯丙烷，再加入0.59gTEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)3-氯-2-羟基丙基-2-甲基苯甲酸酯5.7g，化合物(4a)0.22g(3a:4a＝26:1)，收率为68％。1HNMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。实施例2在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.59gTEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)6.7g，化合物(4a)0.26g(3a:4a＝26:1)，收率为80％。1HNMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。实施例3在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入5.78g环氧氯丙烷，再加入0.59gTEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)6.3g，化合物(4a)0.24g(3a:4a＝26:1)，收率为75％。1HNMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。实施例4在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.59gTEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)7.1g，化合物(4a)0.26g(3a:4a＝27:1),收率为85％。1HNMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。实施例5在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.83gTBAB，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)7.3g，化合物(4a)0.24g(3a:4a＝30:1)，收率为87％。1HNMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。实施例6在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.83gTBAB，75℃反应。反应4小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)7.7g，化合物(4a)0.25g(3a:4a＝30:1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：将芳香酸加入反应溶剂中，与环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下发生亲核取代反应，得到所述3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯；具体制备过程如下所示：
【技术特征摘要】
1.一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：将芳香酸加入反应溶剂中，与环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下发生亲核取代反应，得到所述3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯；具体制备过程如下所示：其中，R1＝CH3或Cl；R2＝H或Cl；所述芳香酸与环氧氯丙烷的摩尔量之比为...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗宇，张玉柳，周朴，何洋，朱皓庭，李晓林，吴晓东，刘郝敏，
申请(专利权)人：华东师范大学，南京杰运医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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