蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供一种式(0)化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物本专利技术涉及新型苯并内酰胺化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗癌症等疾病中的用途。
技术介绍
MAPK信号传导和ERK1/2的作用细胞外信号调节激酶(ERK1/2)是广泛表达的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，包含丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的关键组分。MAPK通路是进化保守的细胞信号通路，调节各种细胞过程，包括细胞周期进程、细胞迁移、细胞生存、分化、代谢、增殖和转录。ERK/MAPK信号通路对细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK)的细胞外刺激做出响应。激活RTK时，RASGTP酶(K-RAS、N-RAS和H-RAS)从未活化GDP-结合状态转化为活化的GTP-结合状态。活化的RAS磷酸化，从而激活RAF(A-RAF、B-RAF和C-RAF)，它们转而又磷酸化，激活双特异性激酶MEK(MEK1/2)。然后，活化的MEK磷酸化，并激活ERK1/2。激活后，ERK1/2激活多种核基质和细胞质基质。目前有＞200种已知的ERK1/2基质，包括转录因子、激酶、磷酸酶和细胞骨架蛋白(Roskoski，Pharmacol.Res.2012；66：105-143)。人们已经鉴定了多种ERK同工酶(ERK1、ERK2、ERK3/4、ERK5、ERK7)，但研究最广泛的两种同工酶是ERK1和ERK2：参见R.Roberts，J.Exp.Pharm.，Theextracellularsignal-regulatedkinase(ERK)pathway：apotentialtherapeutictargetinhypertension，2012：4，77-83，andCargnelloetal.，Microbiol.&Mol.Biol.Rev.，ActivationandFunctionoftheMAPKsandTheirSubstrates，theMAPK-ActiviatedProteinKinases2011，50-83。癌症中ERK1/2信号传导的上调由于MAPK通路上游组分中发生活化突变，ERK1/2的活性在癌症中通常上调。大约30％的人类癌症包含活化RAS突变(RobertsandDer，Oncogene.2007；26：3291-3310)。K-RAS是最常见的突变亚型，在22％的肿瘤中突变。KRAS突变在胰腺癌(70-90％)、非小细胞癌(10-20％)和结肠直肠癌(25-35％)中尤其普遍(Neuzilletetal.，2014.Pharmacol.Ther.141；160-171)。分别在8％和3％的癌症中出现N-RAS突变和H-RAS突变(Prioretal.，CancerRes.2012；72(10)；2457-2467)。值得指出的是，据报道，15-20％的黑色素瘤病例存在活化N-RAS突变。此外，所有肿瘤中有8％出现活化B-RAF突变，这种突变在黑色素瘤(50-60％)、乳头状甲状腺癌(40-60％)、结肠直肠癌(5-10％)和非小细胞肺癌(3-5％)中尤其普遍存在(Neuzilletetal.，2014.Pharmacol.Ther.141；160-171)。除出现活化RAS突变和RAF突变外，MAPK信号通路还通过上游RTKS的过表达或突变激活而在癌症中上调，所述上游RTK如EGFR(Lynchetal.，NEnglJMed.2004；350：2129-2139)、HER2(Stephensetal.，Nature.2004；431：525-526)和FGFR(Ahmedetal，Biochim.Biophys.ActaMol.Cell.Res.2012；1823：850-860)。异常的ERK1/2信号传导促进癌症进程的机理有多种。激活时，ERK1/2磷酸化，并激活参与促进细胞增殖和分化的范围广泛的转录因子，如c-Fos(Murphyetal.，Nat.CellBiol.2002：4(8)：556-64)和ELK-1(Gilleetal.，EMBOJ.1995；14(5)：951-62)。此外，众所周知的是，ERK1/2信号传导通过多种机理促进细胞周期进程，包括诱导D型细胞周期蛋白和抑制周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27KIP1(Kawadaetal.，Oncogene.1997；15：629-637，Lavoieetal.，J.Biol.Chem.1996；271：20608-20616)。此外，ERK1/2信号传导可以通过调节一系列凋亡蛋白而促进细胞生存。此类机理的实例包括ERK1/2-依赖性抑制促凋亡BCL-2家族蛋白质BIM1和BAD(Sheetal.，J.BiolChem.2002；277：24039-24048.Leyetal.，J.Biol.Chem.2003；278：18811-18816)及ERK1/2-依赖性稳定抗凋亡蛋白质，如MCL-1(Dominaetal.，Oncogene.2004；23：5301-5315)。ERK1/2在MAPK抑制剂抗性中的作用广泛的临床前研究表明，抑制MAPK通路会抑制包含B-Raf或Ras突变的癌细胞系的生长(Friday&Adjei，Clin.CancerRes.2008；14：342-346)。RAF抑制剂威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)，以及MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)都在临床上被批准用于治疗BRAF-突变黑色素瘤。这些制剂在大多数患者中引发深远的抗-肿瘤响应，尽管由于获得性耐药性的发生，响应持续时间短(Chapmanetal.，N.Engl.J.Med.2011；3642507-2516.Hauschildetal.，Lancet.2012；380：358-365.SolitandRosen，NEnglJMed.2011；364(8)：772-774.Flahertyetal.，N.Engl.J.Med.2012；367：1694-1703)。人们鉴定了多种获得性B-RAF抑制剂抗性的机理。这些机理包括替代MEK激活剂如C-RAF或COT1的上调或激活(Villanuevaetal.，CancerCell.2010；18：683-95.Johannessenetal.，Nature.2010；468：968-72)、RTK或NRAS信号传导上调(Nazarianetal.，Nature.2010；468：973-7)及发生MEK活化突变(Wagleetal.，JClinOncol.2011；29：3085-96)。MEK抑制剂抗性机理包括出现MEK突变，减少药物结合或增强固有(intrinsic)MEK活性(Emeryetal.，ProcNatl.Acad.Sci.2009；106：20411-20416.Wangetal.，CancerRes.2011；71：5535-5545)，BRAF或KRAS扩增(Littleetal.，BiochemSoc.Trans.2012；40(1)：73-8)。RAF或MEK抑制剂抗性机理的常见特征是重新激活ERK1/2信号传导，在抑制剂存在下驱动细胞增殖和存活。根据这一观察结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(0)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.21 GB 1518676.0;2016.06.30 GB 1611351.61.式(0)的化合物：或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其互变异构体；其中：n是1或2；X是CH或N；Y选自CH和C-F；Z选自C-Rz和N；Rz选自氢；卤素；甲氧基；和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被羟基或甲氧基取代；R1选自：--(Alk1)t-Cyc1；其中t是0或1；以及Alk1是C1-4直链或支链亚烷基，任选被1个或2个羟基取代；和-C1-6非环状烃基，其未被取代或被1、2或3个取代基R5取代，所述R5选自羟基、氧、氟和氰基；其中所述烃基的1或2个碳原子但并非所有碳原子可以被O或N取代；Cyc1是环状基团，选自(a)3元至9元非芳族单环和双环碳环及杂环基团，其包含0、1、2或3个选自O、N、S、S(O)和S(O)2的杂原子环成员；(b)含1、2或3个杂原子环成员的5元至6元单环杂芳基，其中1个杂原子环成员是N，其它杂原子环成员如果存在的话，选自O、N和S；和(c)3元至7元单环碳环基团；其中(a)、(b)和(c)的每个环状基团未被取代或被1、2或3个取代基R6取代，所述R6选自羟基、氧、氟、氨基、NH(Hyd1)、N(Hyd1)2、O-Hyd1、-C(＝O)-Hyd1、-C(＝O)-O-Hyd1和Hyd1；其中Hyd1是C1-4非芳烃基团，任选被一个或多个选自氟、羟基和甲氧基的取代基取代；R2选自氢、卤素和C1-3烃基，所述C1-3烃基任选被一个或多个氟原子取代；R3是氢或L1-R7基团；R4选自氢；甲氧基；和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被羟基、氨基、单-或二C1-2烷氨基、环氨基或甲氧基取代；其中所述环氨基是饱和4-7元杂环基团，包含环成员氮和任选选自O、N和S的第二杂原子环成员，其中所述环氨基通过其环成员氮与C1-2烷基连接，以及其中所述环氨基任选被1个或2个甲基取代；条件是，不超过1个R4不是氢或甲基；R4a选自氢和C1-3烷基；L1选自一键、Alk2、Alk2-O和Alk2-C(＝O)，其中Alk2是C1-4直链或支链亚烷基，任选被一个或多个选自羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和氟的取代基取代；R7选自：·氢；·CO2H；·NR8R9；·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；和·非环状C1-8烃基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、单-或二C1-4烷氨基和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中所述碳环和杂环基团的0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；其中非环状C1-8烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选被O、S、SO、SO2或NR11取代；R8选自氢和C1-4烃基，所述C1-4烃基任选被1-2个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、单C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基和包含1-2个选自O和N的杂原子环成员的4-7元饱和杂环，其中所述单C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基和4-7元饱和杂环中的每一个任选被1-2个羟基或C1-3烷基取代基取代；R9选自：·氢；·具有3个至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被一个或多个取代基R10取代；及·非环状C1-8烃基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、单或二C1-4烷氨基和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；其中所述非环状C1-8烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选被O、S、SO、SO2或NR11取代；或NR8R9形成具有4至12个环成员的杂环基团；其中，除NR8R9的氮原子之外，所述杂环基团任选另外包含1或2个选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员；以及其中所述杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；R10选自：·卤素；羟基；氧；氰基；·OR12，其中R12是C1-6烷基或C3-6环烷基，每个都任选被卤素取代；·非环状C1-8烃基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烷氨基和具有3个至7个环成员的碳环和杂环基团，其中所述环成员中的0、1、2、3或4个环成员是选自N、O和S的杂原子环成员，其中所述碳环和杂环基团任选被1个或多个取代基R13取代，所述R13选自羟基、卤素、氰基、氨基、-NH(Hyd1)、-N(Hyd1)2和-(O)v-Hyd1，其中v是0或1；其中所述非环状C1-8烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选被O、S、SO、SO2或NR11取代；及·具有3个至7个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员是选自N、O和S的杂原子环成员，其中所述碳环和杂环基团任选被1个或多个取代基R13取代；及R11选自氢和C1-4烃基；条件是，所述化合物不是6-苄基-3-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-4-基}-7，8-二氢-1，6-萘啶-5(6H)-酮和3-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-4-基}-7，8-二氢-1，6-萘啶-5(6H)-酮、它们的盐和互变异构体。2.式(1)的化合物：或其药学上可接受的盐或其互变异构体；其中：n是1或2；X是CH或N；Y选自CH和C-F；Z选自C-Rz和N；Rz选自氢；卤素；和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被羟基或甲氧基取代；R1选自：--(Alk1)t-Cyc1；其中t是0或1；以及Alk1是C1-4直链或支链亚烷基，任选被1个或2个羟基取代；和-C1-6非环状烃基，其未被取代或被1、2或3个取代基R5取代，所述R5选自羟基、氧、氟和氰基；以及其中所述烃基的1或2个碳原子但并非所有碳原子可以被O或N取代；Cyc1是环状基团，选自(a)3元至9元非芳族单环和双环碳环及杂环基团，其包含0、1、2或3个选自O、N、S和S(O)2的杂原子环成员；(b)含1、2或3个杂原子环成员的5元至6元单环杂芳基，其中1个杂原子环成员是N，其它杂原子环成员如果存在的话，选自O、N和S；和(c)3元至7元单环碳环基团；其中环状基团(a)、(b)和(c)中的每一个是未取代基团或被1、2或3个取代基R6取代的基团，所述R6选自羟基、氧、氟、氨基、NH(Hyd1)、N(Hyd1)2、O-Hyd1、-C(＝O)-Hyd1、-C(＝O)-O-Hyd1和Hyd1；其中Hyd1是C1-4非芳烃基团，任选被一个或多个选自氟、羟基和甲氧基的取代基取代；R2选自氢；卤素；和C1-3烃基，所述C1-3烃基任选被一个或多个氟原子取代；R3是氢或L1-R7基团；R4选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被羟基、氨基、单-或二-C1-2烷氨基、环氨基或甲氧基取代；其中所述环氨基是饱和4-7元杂环基团，包含环成员氮和任选选自O、N和S的第二杂原子环成员，其中所述环氨基通过其环成员氮与C1-2烷基连接，以及其中所述环氨基任选被一个或两个甲基取代；条件是，不超过1个R4不是氢或甲基；L1选自一键、Alk2、Alk2-O和Alk2-C(＝O)，其中Alk2是C1-4直链或支链亚烷基，任选被一个或多个选自羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和氟的取代基取代；R7选自：·氢；·CO2H；·NR8R9；·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；和·非环状C1-8烃基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烷氨基，和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中所述碳环和杂环基团的0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；其中非环状C1-8烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选被O、S、SO、SO2或NR11取代；R8选自氢和C1-4烃基，所述C1-4烃基任选被1-2个选自羟基、氨基、单-C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基和包含1-2个选自O和N的杂原子环成员的4-7元饱和杂环的取代基取代，其中所述单-C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基和4-7元饱和杂环中的每一个任选被1-2个羟基或C1-3烷基取代基取代；R9选自：·氢；·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；和·非环状C1-8烃基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧、卤素、氰基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烷氨基和具有3个至12个环成员的碳环和杂环基团，其中所述碳环和杂环基团的0、1、2或3个环成员是选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；其中非环状C1-8烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选被O、S、SO、SO2或NR11取代；或NR8R9形成具有4至12个环成员的杂环基团；其中，除NR8R9的氮原子之外，所述杂环基团任选另外包含1或2个选自O、N、S和S的氧化形式的杂原子环成员；以及其中所述杂环基团任选被1个或多个取代基R10取代；R10选自：·卤素；羟基；氧；氰基；·OR12，其中R12是C1-6烷基或C3-6环烷基，每个都任选被卤素取代；·非环状C1-8烃基，其任选被1个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·贝尔迪尼，I·M·巴克，J·E·H·戴，C·M·格里菲思琼斯，T·D·海曼，S·霍华德，C·W·默里，D·诺顿，M·奥赖利，A·J·伍尔福德，M·L·库克，D·库赞，S·T·奥尼恩斯，J·M·香农，J·P·沃茨，
申请(专利权)人：大冢制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP