本发明专利技术公开了一种99mTcN‑CPF2XT配合物及其制备方法和应用，将含有喹诺酮类药效基团的环丙沙星转化为可与99mTc络合的环丙沙星黄原酸盐配体(CPF2XT)，通过利用CPF2XT配体中的S原子与[99mTcN]2+核配位制备工艺，得到99mTcN‑CPF2XT配合物。该配合物为亲水性物质，放化纯度高、稳定性良好，制备简便，在细菌性炎症部位有较高的摄取与良好的滞留，炎症/肌肉、炎症/血比值好，可以区分细菌性炎症和非细菌性炎症，可作为新型细菌性炎症显像剂推广应用。
Technetium -99m labeled ciprofloxacin xanthate complex and its preparation method and Application
The present invention discloses a 99mTcN_CPF2XT complex and its preparation method and application. Ciprofloxacin containing quinolone pharmacodynamic group is converted into a cycloprofloxacin xanthate ligand (CPF2XT) which can be complex with 99mTc. The 99mTcN_CPF2XT complex is prepared by using the S atom of the CPF2XT ligand and the [99mTcN]2+ nuclear coordination process. Things. The complex is a hydrophilic substance with high radiochemical purity, good stability, simple preparation, high uptake and good retention in bacterial inflammation sites, good inflammation / muscle, inflammation / blood ratio, can distinguish between bacterial inflammation and non-bacterial inflammation, can be used as a new type of bacterial inflammation imaging agent.
【技术实现步骤摘要】
锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物及其制备方法和应用
：本专利技术涉及放射性药物化学和临床核医学
，具体说是涉及到一种锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
：炎症是一种常见而又重要的病理过程，而炎症反应与人体健康有着紧密的关系。尽管抗生素的出现使得炎症治疗有了很大的改善，但是随着现代医学的发展，各类化疗药剂使用，使得免疫力低下的病人越来越多。另外抗生素的大量使用也导致机体对这些药物的敏感程度降低，全球抗生素的滥用使得细菌的抗药性越来越强，甚至出现了超级细菌。时至今日，炎症依然成为全人类特别是发展中国家最常见的疾病之一，如何能早期有效区分细菌性炎症和非细菌炎症，让病人得到及时准确的治疗，成为目前迫切需要解决的问题。核医学显像可以准确地定位病灶区域，反映炎症的病理生理变化，有助于发现病因从而针对性地制定治疗方案，灵敏度高，特异性强。而随着核医学显像的发展，制备和开发安全、有效的炎症显像剂，成为当前临床研究的迫切需要。锝-99m标记的环丙沙星(99mTc-ciprofloxacin)作为诊断炎症的放射性药物已经应用于临床，它可以区分细菌性炎症和非细菌性炎症，但其仍存在标记率不够高，特异性不高以及造成假阳性等不足，因此开发新型的该类炎症显像剂具有必要性。本专利技术将锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物写为99mTcN核标记环丙沙星黄原酸盐配合物，将含有喹诺酮类药效基团的环丙沙星转化为可与99mTc络合的环丙沙星黄原酸盐配体(CPF2XT)，利用CPF2XT配体中的S原子与[99mTcN]2+核配位制备稳定性好的99mTcN-CPF2XT配合物来用作新型炎症显像剂，具有重要的现实意义和广阔的临床应用前景，也是本领域面临的重要任务。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种放化纯度高、稳定性良好，制备简便，应用于炎症显像领域的99mTcN核标记的环丙沙星黄原酸盐配合物，同时提供其制备方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种99mTcN核标记环丙沙星黄原酸盐配合物，分子通式写为一种99mTcN-CPF2XT配合物，其结构式如下：99mTcN-CPF2XT配合物的制备方法如下：1.配体CPF2XT的合成：其合成路线为：称取一定量的环丙沙星，溶解于无水甲醇中，缓慢加入对甲苯磺酸，搅拌至混合均匀并充分溶解；80℃下油浴加热反应12h，冷却至室温之后缓慢加入NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，旋蒸，得白色固体，为化合物I；称取一定量化合物I，碳酸钾与溴乙醇，以乙腈作为溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入适量去离子水溶解，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得白色固体，为化合物II；称取一定量化合物II，溶于甲醇-水溶液中，室温下搅拌反应8h；旋蒸除去甲醇，并在剩余溶液中加入适量去离子水；缓慢滴加醋酸溶液，调节pH＝5～6；用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得白色固体，为化合物III；称取一定量化合物III，加入KOH，100℃条件下反应1h，之后在冰水浴冷却下，滴加二硫化碳(CS2)，搅拌反应2h后，常温搅拌反应过夜；旋蒸除去多余CS2，冷冻干燥，用甲醇/无水乙醚重结晶，将产物放置于真空干燥箱干燥，得淡黄色固体，为化合物CPF2XT；2.99mTcN-CPF2XT的制备：取一支含有丁二酰二酰肼(SDH)、1,2-丙二胺四乙酸、SnCl2·2H2O的SDH冻干药盒，将适量新鲜99mTcO4-淋洗液加入其中，充分摇匀，室温下反应20分钟得到[99mTcN]2+中间体溶液；将5mgCPF2XT配体加入到上述中间体溶液中，在室温下反应30分钟，得到99mTcN-CPF2XT配合物，其反应路线如下：99mTcO4-+SDHkit→[99mTcN]int2+[99mTcN]int2++CPF2XT→99mTcN-CPF2XT。本专利技术所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得，SDH冻干药盒已商品化，可以从北京师宏药物研制中心购买获得。通过上述方法制备的99mTcN-CPF2XT配合物的放射化学纯度大于90％，其体外稳定性良好。该配合物在金黄色葡萄球菌致炎的小鼠模型中有较高的炎症摄取、炎症/肌肉以及炎症/血比值，可以成为一种新型的细菌性炎症显像剂。将99mTcN-CPF2XT、99mTc-Ciprofloxacin和99mTcN核标记环丙沙星氨荒酸盐配合物(99mTcN-CPFXDTC)在细菌性炎症模型小鼠体内生物分布数据进行比较，结果如表1：表199mTcN-CPF2XT、99mTcN-CPFXDTC和99mTc-Ciprofloxacin在注射后4h在细菌性炎症模型小鼠体内生物分布[(X±S)％ID/g]以上结果表明，尽管99mTcN-CPF2XT在炎症中的摄取略低于99mTcN-CPFXDTC，但是其炎症/肌肉与炎症/血液比值均优于99mTcN-CPFXDTC，且其肝脏、肺的摄取明显低于99mTcN-CPFXDTC，降低了腹部的放射性摄取，有利于提高显像效果。与99mTc-Ciprofloxacin相比，99mTcN-CPF2XT有着更高的炎症摄取、炎症/肌肉与炎症/血液比值，表明99mTcN-CPF2XT作为一种性能优良的新型炎症显像剂具有广阔的应用前景。实验表明，99mTcN-CPF2XT配合物的鉴定及性能如下：1.99mTcN-CPF2XT配合物的层析鉴定：薄层层析色谱(TLC)鉴定：用聚酰胺薄膜作为支持体，分别用生理盐水和乙腈作展开剂，测定的层析结果见表2。表2各组分的层析结果(Rf值)由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度大于90％。2.99mTcN-CPF2XT配合物的脂水分配系数的测定取10mL离心管，分别加入0.9mLPBS缓冲溶液(0.025mol/L)，1.0mL正辛醇，0.1mL99mTcN-CPF2XT配合物溶液，于旋涡振荡器旋转混匀3min，之后在5000rpm下离心5min。分别取有机相和水相0.1mL，测定两相放射性计数,并计算其分配系数P(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，测得logP＝-0.12，说明99mTcN-CPF2XT是一种亲水性物质。3.99mTcN-CPF2XT配合物的稳定性测定将标记好的99mTcN-CPF2XT配合物分别在室温下和在37℃小鼠血清中放置不同时间(1、2、3、4、5、6小时)后测定其放射化学纯度，实验结果表明该配合物在室温下和在37℃小鼠血清中放置6小时后放射化学纯度均大于90％，说明其体外稳定性良好。4.99mTcN-CPF2XT配合物的体外细菌竞争结合实验在一离心试管中加入0.1mL约含金黄色葡萄球菌1×108个的PBS溶液(0.025mol/L，pH＝7.4)、0.8mL生理盐水、0.1mL99mTcN-CPF2XT配合物溶液，作为实验组；离心试管中加入0.1mL不含细菌的PBS溶液(0.025mol/L，pH＝7.4)、0.8mL生理盐水、0.1mL99mTcN-CPF2XT配合物溶液，作为空白组。将两本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种99mTcN核标记的环丙沙星黄原酸盐配合物，分子通式为一种99mTcN‑CPF2XT配合物，其结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种99mTcN核标记的环丙沙星黄原酸盐配合物，分子通式为一种99mTcN-CPF2XT配合物，其结构式如下：2.一种权利要求1所述的99mTcN-CPF2XT配合物的制备方法，其工艺步骤如下：A.配体CPF2XT的合成：称取一定量的环丙沙星，溶解于无水甲醇中，缓慢加入对甲苯磺酸，搅拌至混合均匀并充分溶解；80℃下油浴加热反应12h，冷却至室温之后缓慢加入NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得到白色固体，为化合物I；称取一定量化合物I，碳酸钾与溴乙醇，以乙腈作为溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入适量去离子水溶解，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸；用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得到白色固体，为化合物II；称取一定量化合物II，溶于甲醇水溶液中，搅拌反应8h；旋蒸除去甲醇，并在剩余溶液中加入适量去离子水；缓慢滴加醋酸溶液，调节pH＝5～6；用C...
【专利技术属性】
技术研发人员：张俊波，方思安，张仕坚，王学斌，唐志刚，陆洁，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京,11
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