含有CA-4P的药物组合物及其制备方法和在肝癌血管性介入治疗中的应用技术

本发明专利技术公开了一种含有CA‑4P的药物组合物及其制备方法和在肝癌血管性介入治疗中的应用。所述含有CA‑4P的药物组合物包括1份重量份的CA‑4P和5‑10份重量份的甘露醇。在避光条件下，用注射用水将CA‑4P和甘露醇溶解完全，加入针用活性炭，搅拌均匀，静置，经0.45μm微孔滤膜过滤，补加注射用水，再经0.22μm微孔滤膜过滤，测定pH值，定量灌装，冷冻干燥，充氮，压塞，压铝盖，贴签，包装，抽检合格，得成品。本发明专利技术以CA‑4P为原料，将其制成含有CA‑4P的药物组合物，所述含有CA‑4P的药物组合物应用于肝癌血管性介入治疗。本发明专利技术所述含有CA‑4P的药物组合物的应用具有安全可靠、疗效显著、毒副作用少的优点。

Pharmaceutical composition containing CA-4P and its preparation method and its application in interventional therapy of liver cancer

The invention discloses a pharmaceutical composition containing CA_4P, a preparation method thereof and an application thereof in the vascular interventional treatment of hepatocellular carcinoma. The pharmaceutical composition containing CA_4P comprises a weight portion of CA_4P and a weight portion of 5_10 mannitol. CA_4P and mannitol were dissolved completely with water for injection under the condition of avoiding light. Activated carbon was added to the needle, stirred evenly, and placed still. After filtration by 0.45 microporous membrane, water for injection was added, and then filtered by 0.22 microporous membrane. pH value was determined. Quantitative filling, freeze drying, nitrogen filling, plugging, aluminium capping, labeling, packaging, etc. Sampling is qualified, and finished products are obtained. The present invention uses CA_4P as raw material to make a pharmaceutical composition containing CA_4P, and the pharmaceutical composition containing CA_4P is applied to vascular interventional therapy for hepatocellular carcinoma. The application of the pharmaceutical composition containing CA_4P has the advantages of safety, reliability, remarkable curative effect and less toxic and side effects.

【技术实现步骤摘要】
含有CA-4P的药物组合物及其制备方法和在肝癌血管性介入治疗中的应用
本专利技术涉及化学药物的
，尤其涉及含有CA-4P的药物组合物及其制备方法和在肝癌血管性介入治疗中的应用。
技术介绍
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和继发性肝癌两种，是我国最常见的恶性肿瘤之一。肝癌血管性介入治疗是指经动脉插管将化疗药物或栓塞剂注入肝动脉中的一种区域性局部治疗，是目前临床治疗原发性肝癌最常用的方法。血管性介入治疗其主要生理学基础是正常肝细胞的血液供应20％-25％来自肝动脉，75％-85％来自门静脉。而原发性肝癌的血液供应90％-95％来自肝动脉，这就为肝癌血管性介入治疗肿瘤提供了解剖学基础。具体技术方法是在皮肤上穿刺大概3-5mm的小口，从动脉内插管至肝癌供血动脉，再通过导管给药，所用的药物包括化疗药物和栓塞剂，化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。常用的栓塞剂有明胶海绵，超液化碘油、海藻酸钠微球等。根据NCCN美国癌症治疗指南，介入治疗已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。采用局部靶向药物灌注、肿瘤血管栓塞及氩氦冷冻消融等方式集中杀灭肿瘤细胞，最大限度地降低肿瘤负荷(减少恶性肿瘤数量、体积)，并结合CIK细胞过继性免疫治疗、抗肿瘤血管生成药物等，在临床取得了良好的治疗效果，有效地改善了患者的生存质量，延长了生存时间。并可逆转部分患者肝癌分期，使不能切除的肝癌病例转化为可切除的肝癌病例。肝癌血管性介入治疗，具有疗效确切，机理科学，操作简单易行，安全可靠，诊断造影清晰，可以重复进行，便于多次对比等优点。CombretastatinA4(CA-4)是从非洲灌木CombretumCaffrum的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物。其前药CombretastatinA4磷酸二钠盐(CA-4P)化学结构式如下：CA-4是微管蛋白结合剂，能干扰肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂过程，具有很强的抗血管效应、抑制癌细胞增长、抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用，CA-4还因其前体化设计而具有适合临床应用的良好药代动力学性质并对瘤体呈现靶向性，CA-4对所有癌症模型均显示体内活性。然而，与大多数化疗药物一样，因为CA-4P对人体有较大的毒副作用，尤其是心脏毒性，限制了其临床上的应用，现有技术中未发现CA-4P应用于肝癌血管性介入治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的，是提供一种含有CA-4P的药物组合物及其制备方法和在肝癌血管性介入治疗中的应用。本专利技术所述的CA-4P的药物组合物可用于肝癌血管性介入治疗，本专利技术所述含有CA-4P的药物组合物的应用具有安全可靠、疗效显著、毒副作用少的优点。本专利技术的技术方案：含有CA-4P的药物组合物，包括CA-4P和赋形剂，按重量份计算为CA-4P1份和赋形剂5-10份。前述的含有CA-4P的药物组合物，所述含有CA-4P的药物组合物为粉针剂。前述的含有CA-4P的药物组合物，所述赋形剂为甘露醇。含有CA-4P的药物组合物的制备方法，在避光条件下，按下述步骤制备粉针剂：a、按总量200体积份溶液计，称取1份重量份的CA-4P，和5-10份重量份的甘露醇，加注射用水至溶液总量的80％，搅拌至溶解完全，得到A品；b、按0.001g每毫升的量向A品中加入针用活性炭，搅拌均匀，静置5-15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤，补加注射用水至溶液总量，得B品；c、将B品的pH调至7.8，得C品；d、将C品经0.22μm的微孔滤膜过滤，得D品；e、将D品定量灌装，冷冻干燥，充氮，压塞，压铝盖，贴签，包装，抽检合格，得成品。本方法中的体积份以ml为单位，本方法中的重量份以g为单位。前述的含有CA-4P的药物组合物的制备方法，步骤a中CA-4P的称取量为10g，甘露醇的称取量为100g，步骤b中补加注射用水至2000ml；或步骤a中CA-4P的称取量为25g，甘露醇的称取量为125g，步骤b中补加注射用水至2500ml。含有CA-4P的药物组合物在肝癌血管性介入治疗中的应用，所述血管性介入治疗方式为肝动脉导管插入及灌注术，所述含有CA-4P的药物组合物，单独和栓塞剂使用，或与其他化疗药物和栓塞剂联合使用，所述含有CA-4P的药物组合物的剂量为100-200mg。前述的含有CA-4P的药物组合物在肝癌血管性介入治疗中的应用，所述肝癌种类为原发性肝癌。前述的含有CA-4P的药物组合物在肝癌血管性介入治疗中的应用，所述CA-4P的药物组合物与其他化疗药物和栓塞剂联合使用，是含有CA-4P的药物组合物与表柔比星和栓塞剂联合使用，所述栓塞剂包括超液化碘油和明胶海绵，所述表柔比星和超液化碘油混合成乳剂，所述乳剂中表柔比星为50-80mg，超液化碘油为10-30ml，所述明胶海绵为1-2mm。前述的含有CA-4P的药物组合物在肝癌血管性介入治疗中的应用，所述CA-4P的药物组合物单独和栓塞剂使用，所述栓塞剂包括超液化碘油和明胶海绵，所述超液化碘油为10-30ml，所述明胶海绵为1-2mm。含有CA-4P的药物组合物与表柔比星和栓塞剂联合使用于肝动脉导管插入及灌注术的方法，所述栓塞剂包括超液化碘油和明胶海绵。采用Seldinger技术穿刺右股动脉，引入导管至腹腔动脉造影，明确病变部位和供血动脉后，借助超滑导丝进入靶血管，将表柔比星50-80mg、超液化碘油10-30ml充分混合成乳剂缓缓注入，然后用1-2mm的明胶海绵栓塞供血动脉。术后放置肝动脉化疗泵于肝左或右动脉(视肿瘤位置而定)，动脉泵经皮下隧道埋置于腹部皮下，给予100-200mg(根据病灶大小)的CA-4P进行药物灌注治疗。含有CA-4P的药物组合物单独和栓塞剂用于肝动脉导管插入及灌注术的方法，所述的栓塞剂包括超液化碘油和明胶海绵。采用Seldinger技术穿刺右股动脉，引入导管至腹腔动脉造影，明确病变部位和供血动脉后，借助超滑导丝进入靶血管，将超液化碘油10-30ml缓缓注入，然后用1-2mm的明胶海绵栓塞供血动脉。术后放置肝动脉化疗泵于肝左或右动脉(视肿瘤位置而定)，动脉泵经皮下隧道埋置于腹部皮下，给予100-200mg(根据病灶大小)的CA-4P进行药物灌注治疗。与现有技术比较，本专利技术以CA-4P为原料，将其制成含有CA-4P的药物组合物，所述含有CA-4P的药物组合物应用于肝癌血管性介入治疗，含有CA-4P的药物组合物直接灌注进入人体肝脏，直接作用于肝癌细胞，使其药效得到了保证，同时大大减少了药物进入心脏的剂量，使其毒副作用降低。本专利技术所述含有CA-4P的药物组合物的应用具有操作简便，安全可靠、疗效显著、毒副作用少的优点。治疗功效：应用含有CA-4P的药物组合物粉针剂对中晚期肝癌患者进行肝癌血管性介入治疗，患者生活质量及近期疗效提升显著，CA-4P的毒副作用明显减低。含有CA-4P的药物组合物单独使用时效果明显，含有CA-4P的药物组合物联合其他化疗药物使用时效果更好。治疗实例。主要入组患者标准：年龄20-79岁；组织学确诊，或影像学(CT或血管造影)表现典型且APF升高(或其他肿标)；无法行手术切除、肝移植、局部射频及TACE；未接受化疗；ECOGPS0-1；主要器官功能足够；Child-Pugh评分5-7；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有CA‑4P的药物组合物，其特征在于，包括CA‑4P和赋形剂，按重量份计算为CA‑4P1份和赋形剂5‑10份。

【技术特征摘要】
1.含有CA-4P的药物组合物，其特征在于，包括CA-4P和赋形剂，按重量份计算为CA-4P1份和赋形剂5-10份。2.根据权利要求1所述的含有CA-4P的药物组合物，其特征在于，所述含有CA-4P的药物组合物为粉针剂。3.根据权利要求2所述的含有CA-4P的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇。4.根据权利要求3所述的含有CA-4P的药物组合物的制备方法，其特征在于：在避光条件下，按下述步骤制备粉针剂，a、按总量200体积份溶液计，称取CA-4P和甘露醇，加注射用水至溶液总量的80％，搅拌至溶解完全，得到A品；b、按0.001g每毫升的量向A品中加入针用活性炭，搅拌均匀，静置5-15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤，补加注射用水至溶液总量，得B品；c、将B品的pH调至7.8，得C品；d、将C品经0.22μm的微孔滤膜过滤，得D品；e、将D品定量灌装，冷冻干燥，充氮，压塞，压铝盖，贴签，包装，抽检合格，得成品。5.根据权利要求4所述的含有CA-4P的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤a中CA-4P的称取量为10g，甘露醇的称取量为100g，步骤b中补加注射用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建平，王建国，
申请(专利权)人：浙江大德药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33