CXCR4受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术总的涉及式I的化合物，其为CXCR4拮抗剂。本发明专利技术包括式I的化合物的药学上可接受的盐、组合物、制备方法以及针对治疗性适应症使用式I的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CXCR4受体拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求于2015年12月15日提交的美国临时专利申请序列号62/267,649的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
概括而言，本专利技术涉及调节CXCR4活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用本专利技术的化合物治疗增殖性障碍和失调性凋亡障碍诸如癌症的方法。
技术介绍
趋化因子是调节细胞运输和血管生成的约50种小蛋白的家族并且在肿瘤微环境中也发挥重要作用(Vicari等，2002，CytokineGrowthFactorRev，13：143-154)。根据它们的结构，趋化因子分类为C-C趋化因子(包含半胱氨酸-半胱氨酸基序)或C-X-C趋化因子(包含半胱氨酸-X-半胱氨酸基序)。结合这些趋化因子的受体因此分别分类为CCR家族或CXCR家族的成员。CXCR家族的一个成员是CXCR4，一种七跨膜G蛋白偶联受体，主要在淋巴细胞上表达并激活趋化现象。CXCR4结合趋化因子CXCL12(SDF-1)。CXCR4在胚胎形成、体内平衡和炎症中发挥作用。基因工程改造为CXCR4或SDF-1缺陷的小鼠的研究表明在器官血管形成中以及在免疫和造血系统中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 US 62/2676491.式I的化合物其中：R1是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R2是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R3是四氢喹啉基、二氢吡喃并吡啶基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基或四氢喹喔啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、二氮杂双环庚烷基、八氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡嗪并噁嗪基或四氢三唑并吡嗪基，并且被0-4个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、(R7)NCO、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N；或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或八氢吡咯并吡嗪基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；和Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中：R1是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R2是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R3是四氢喹啉基、二氢吡喃并吡啶基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基或四氢喹喔啉基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；R6是氢、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、(R7)烷基、((R7)环烷基)烷基、(((R7)烷基)环烷基)烷基、(R7)环烷基或((R7)烷基)环烷基；或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、八氢吡咯并吡嗪基或八氢吡啶并吡嗪基，并且被0-4个选自烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、(R7)NCO、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基和(Ar2)磺酰基的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N；或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或八氢吡咯并吡嗪基，并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；并且Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。3.权利要求1的化合物，其中：R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R4是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或(R7)烷基；R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R6是氢、烷基、烷氧基或烷硫基；或者R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，并且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N；或者R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；和Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。4.权利要求2的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基；R4是烷基；R5是氢；R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N或R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和(R8)(R9)N的取代基取代；并且Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。5.权利要求3的化合物，其中R1是氢；R2是氢；R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基；R4是烷基；R5是氢；R6是哌嗪基，被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代；R7是(R8)(R9)N或R7是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基并且被0-3个卤素或烷基取代基取代；R8是氢或烷基；R9是氢或烷基；Ar1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基或联苯基并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和R7的取代基取代；并且Ar2是苯基、吡啶基或噻吩基并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。6.权利要求1的化合物，其中R3是四氢喹啉基或二氢吡喃并吡啶基。7.权利要求1的化合物，其中R6是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，且被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代，并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代。8.权利要求的化合物1，其中R6是哌嗪基，被0-1个选自卤素、烷基、(环烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(R7)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(Ar1)烷基、二苯基烷基、环烷基、R7、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、(Ar2)氨基羰基、烷基磺酰基、(Ar2)磺酰基和Ar2的取代基取代并且还被0-3个卤素或烷基取代基取代。9.权利要求1的化合物，选自：4-(2-甲酰基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲醛；(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；(S)-N-甲基-N-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-((5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇；(S)-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲醇；(S)-N-甲基-N-((5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-((5-吗啉代咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-1-(4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-2-(4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙醇；(S)-N-((5-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；(S)-N-乙基-4-(2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺；(S)-N-甲基-N-((5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-((5-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-((5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-({5-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-({5-[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-({5-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(8S)-N-({5-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-({5-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-{[5-(4-环己基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；4-({4-[2-({甲基[(S)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基]氨基}甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}甲基)苯酚；(S)-N-[(5-{4-[(3-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-({5-[4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-[(5-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-({5-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-甲基-N-({5-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；(S)-N-{[5-(4-环丁基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]甲基}-N-甲基-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM施勒德，TN黄，HL佩雷斯，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US