氨基葡萄糖肽类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开氨基葡萄糖肽类化合物及其制备方法与应用，本发明专利技术首先以固相合成方法，将氨基酸(或肽)的羧基端连接树脂，制备了氨基酸(或肽)‑树脂。然后采用一锅法，氨基酸(或肽)‑树脂与三光气、N,N‑二异丙基乙胺与四乙酰基氨基葡萄糖反应制备而成的异氰酸酯反应，获得新型的氨基葡萄糖肽类化合物。该氨基葡萄糖肽类化合物具有抗HSV单纯疱疹病毒或EV71肠道病毒活性，可用于制备治疗抗病毒的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
氨基葡萄糖肽类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物合成及应用领域，涉及具有抗疱疹病毒与肠道病毒作用的氨基葡萄糖肽类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
糖肽是糖蛋白的水解产物，相比糖蛋白，糖肽的分子量小，结构简单，一定程度上保留了糖蛋白的生物活性，为研究糖蛋白的活性提供便捷手段。同时，糖肽具有广谱抗菌性，抗病毒及抗肿瘤等生物活性，因此糖肽作为生物学和药物研究的模式化合物受到广泛关注。2012年Vanderlinden,Evelien等报道了一种新型抗流感病毒药物SA-19，是一种亲脂性糖肽衍生物，其抗病毒活性是未进行糖基化的肽化合物的11倍。进一步实验显示，SA-19可完全阻止流感病毒对宿主细胞核的感染，是一类具有潜在临床意义的新型抗流感病毒药物。Cheng,SH等研究表明，抗HIV药物恩夫韦地经过糖基化后，其半衰期增长15倍，其抗病毒效果也有很大提高。故以多肽类药物为基础，对其进行糖基化修饰可应用于开发具有更强药物活性的新型糖肽类药物。
技术实现思路
本专利技术提供一类新的氨基葡萄糖肽类化合物，其具有抑制疱疹病毒或肠道病毒的活性。本专利技术另一方面提供该氨基葡萄糖肽类化合物的合成方法，即以四乙酰基氨基葡萄糖、氨基酸(或肽)-树脂等为原料，一锅法与固相合成法巧妙结合，合成新型的氨基葡萄糖肽类化合物。如下式所示的氨基葡萄糖肽类化合物：结构式如式(SS102)所示的化合物作为制备治疗EV71型肠道病毒药物的应用。化合物SS101、SS103、SS105作为治疗疱疹Ⅱ型病毒药物的应用。化合物SS104作为治疗疱疹Ⅰ型病毒药物的应用。本专利技术另一方面提供结构式如(SS101-SS105)所示的氨基葡萄糖肽类化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤一，固相合成氨基酸(或肽)-树脂于固相合成管中依次加入2-氯三苯甲基氯树脂、Fmoc-氨基酸(肽)、DMF及N,N-二异丙基乙胺，在氮气搅动下室温反应，过滤，洗涤，得到Fmoc-氨基酸(肽)-树脂，然后加入哌啶的DMF溶液，室温反应，得到氨基酸(或肽)-树脂；步骤二，制备氨基葡萄糖肽于反应容器中加入三光气和二氯甲烷，搅拌至三光气完全溶解，降温至10℃以下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺、四乙酰基氨基葡萄糖与二氯甲烷混合溶液，升温回流反应2-12h后降温至5-15℃，加入氨基酸(或肽)-树脂，搅拌反应0.5～3.0h后，过滤掉液体，加入5％三氟乙酸/二氯甲烷解离液，室温下搅拌至反应完毕，过滤，滤液减压蒸馏去溶剂，得黄色油状物，分离纯化后获得氨基葡萄糖肽化合物。进一步地，所述的制备方法中，四乙酰基氨基葡萄糖与氨基酸(或肽)-树脂的摩尔比为5：1～1：1，优选配比为5：2。进一步地，所述Fmoc-氨基酸为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Gly-OH。进一步地，所述氨基酸(或肽)-树脂为L-苯丙氨酸树脂、L-异亮氨酸树脂、L-甲硫酰胺甘氨酸树脂、L-甲硫酰胺异亮氨酸树脂、L-苯丙酰胺异亮酰胺甘氨酸树脂。进一步地，步骤二所述分离纯化是以0.5％甲酸水溶液/乙腈重结晶，所述0.5％甲酸水溶液/乙腈体积比为2:1至8:1。进一步地，步骤二所述分离纯化的方法为：往步骤二获得的黄色油状物中加入体积比1:6的0.5％甲酸水溶液/乙腈，加热至55℃-65℃，搅拌2小时后冷却至0℃左右，析出晶体，过滤。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的氨基葡萄糖肽化合物经检测具有抑制疱疹病毒或EV71型肠道病毒作用；本专利技术还提供氨基葡萄糖肽化合物的制备方法，以固相合成方法，将氨基酸(或肽)的羧基端连接树脂，制备了氨基酸(或肽)-树脂，然后采用一锅法，氨基酸(或肽)-树脂与三光气、N,N-二异丙基乙胺与四乙酰基氨基葡萄糖反应制备而成的异氰酸酯反应，获得新型的氨基葡萄糖肽类化合物，反应步骤短，反应条件温和，后处理方便，产率高，成本低，适用于工业生产。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作详细的说明。本专利技术上下文中：DIC是N,N-二异丙基碳二亚胺的简称；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；HOBT为1-羟基苯并三唑；Fmoc-Phe-OH(芴甲氧羰基-L-苯丙氨酸)的CAS号为35661-40-6；Fmoc-Ile-OH(芴甲氧羰基-L-异亮氨酸)的CAS号为71989-23-6；Fmoc-Gly-OH(芴甲氧羰基-甘氨酸)的CAS号为29022-11-5；Fmoc-Met-OH(芴甲氧羰基-L-甲硫氨酸)的CAS号为71989-28-1；Fmoc-Ile-OH(芴甲氧羰基-L-异亮氨酸)的CAS号为71989-23-6；本专利技术所述室温通常为15℃至39℃，优选25℃至30℃。5％三氟乙酸/二氯甲烷是指含三氟乙酸5％的二氯甲烷溶液；0.5％甲酸水溶液/乙腈指质量分数为0.5％甲酸水溶液与乙腈的体积比。实施例一结构式SS101(N-(1,3,4,6-四乙酰基-2-氨基-2-去氧-α-D-葡萄吡喃糖)-N’-氨基甲酰基-L-苯丙氨酸)的制备步骤一，于固相合成管中依次加入2-氯三苯甲基氯树脂(50g)、Fmoc-Phe-OH(36.8g)、DMF(500mL)及DIC(23.6mL)，在氮气搅动下室温反应2h，过滤，洗涤，得到Fmoc-Phe-树脂，封端反应两次，然后加入20％哌啶/DMF溶液，室温反应30min，脱除Fmoc，真空干燥得L-H-Phe-树脂待用；步骤二，于三口烧瓶加入500mg三光气和80mL二氯甲烷，搅拌至三光气完全溶解，降温至5℃，缓慢加入DIC(2520μL)、四乙酰基氨基葡萄糖(1300mg)与二氯甲烷混合溶液100mL，升温回流反应4h。降温至10℃，加入H-Phe-树脂(1.9g)，搅拌反应1h后，过滤掉液体，加入5％三氟乙酸/二氯甲烷解离液，室温下搅拌反应2h，过滤，滤液减压蒸馏去溶剂，得黄色油状物，以0.5％甲酸水溶液/乙腈重结晶获得氨基葡萄糖肽SS101化合物，纯度(HPLC面积归一法)为92.6％，收率为79.0％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH：7.26-7.08(m，5H，ArH)，6.33(d，J＝9.36Hz，1H，NH-Glucosamine)，6.18(d，J＝7.60Hz，1H，NH-Phe)，5.87(d，J＝3.60Hz，1H，H-1)，5.06(dd，J1＝10.0Hz，J2＝10.32Hz，1H，H-3)，4.97(t，J＝9.88Hz，1H，H-4)，4.37-4.32(m，1H，CH-Phe)，4.17-4.13(m，1H，H-2)，4.09-4.03(m，2H，H-6a，6b)，3.96(dd，J1＝2.4Hz，J2＝10.16Hz，1H，H-5)，3.02-2.86(m，2H，CH2-Phe)，2.15，1.99，1.97，1.86(4s，12H，4Ac)。13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δC：173.7(COOH)，170.5，170.3，169.6，169.5(4COAc)，156.9(N-CO-N)，137.6，129.5，128.5，127.0(Ar)，90.1(C-1)，70.0(C-5)，69.5(C-3)，68.3(C-4)，54.1(Cɑ)，50.9(C-2)，37.9(CH2Ar)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下式所示的氨基葡萄糖肽类化合物：

【技术特征摘要】
1.如下式所示的氨基葡萄糖肽类化合物：2.结构式如式(SS102)所示的化合物作为制备治疗EV71型肠道病毒药物的应用3.化合物SS101、SS103、SS105作为治疗疱疹Ⅱ型病毒药物的应用4.化合物SS104作为治疗疱疹Ⅰ型病毒药物的应用5.制备如权利要求1-4任一所述氨基葡萄糖肽类化合物的方法，包括：步骤一，固相合成氨基酸-树脂或肽-树脂于固相合成管中依次加入2-氯三苯甲基氯树脂、Fmoc-氨基酸(肽)、DMF及N,N-二异丙基乙胺，在氮气搅动下室温反应，过滤，洗涤，得到Fmoc-氨基酸(肽)-树脂，然后加入哌啶的DMF溶液，室温反应，得到氨基酸(或肽)-树脂；步骤二，制备氨基葡萄糖肽于反应容器中加入三光气和二氯甲烷，搅拌至三光气完全溶解，降温至10℃以下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺、四乙酰基氨基葡萄糖与二氯甲烷混合溶液，升温回流反应2-12h后降温至5-15℃，加入氨基酸(或肽)-树脂，搅拌反应0.5～3.0h后，过滤掉液体，加入5％三氟乙酸/二氯甲烷解离液，室温下搅拌至反应完毕，过滤，滤液减压蒸...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪碧红，王昌森，白锴凯，孙继鹏，黄文文，
申请(专利权)人：国家海洋局第三海洋研究所，
类型：发明
国别省市：福建,35