3β-羟基-5α,8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物及制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种3β‑羟基‑5α,8α‑过氧雄甾‑6‑烯‑17‑(芳环取代)腙衍生物及制备和应用，属于药物化学技术领域。本发明专利技术的3β‑羟基‑5α，8α‑过氧雄甾‑6‑烯‑17‑(芳环取代)腙衍生物结构式如下：

【技术实现步骤摘要】
3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物及制备和应用
本专利技术属于药物化学
，涉及甾醇过氧化物衍生物、制备及应用，尤其涉及3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物及其制备方法和作为预防和治疗肝癌、乳腺癌等癌症及免疫疾病药物的应用。
技术介绍
癌症是严重威胁人类生存的一种恶性疾病。近年来随着人口老龄化和环境污染等因素的增加，癌症的发生率和死亡率有加速上升的趋势，已经成为导致人类死亡的一个主要原因。预计到2025年，全球新增癌症病例将达1930万人。因此，癌症的防治面临严峻的形势。化学药物治疗、手术治疗和放射治疗的结合使用是现代肿瘤治疗的主要手段。其中，化疗药物起着不可替代的作用。虽然现在已有多种抗肿瘤药物应用于临床，但这些药物的疗效有限，存在耐药问题，且由于对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，均存在不同程度的毒副作用，这些问题都限制了化学治疗药物的应用。因此，开发新的高效低毒的抗肿瘤药物仍然是肿瘤治疗研究的重要内容。在药物的开发过程看，从天然来源的化合物中寻找抗肿瘤药物具有非常重要的地位。1981年至2006年中，28％的新批准的药物是天然产物或其衍生物，而在已批准的抗肿瘤药物中，42％来源于天然产物。药用真菌因物种、遗传和生态的多样性，决定了其代谢产物的多种多样，被认为是筛选抗肿瘤天然活性物质的重要资源，本专利技术所涉及的结构是基于天然真菌中的过氧化甾醇为母核结构，对其进行结构修饰，从天然产物的构-效关系出发，设计并开发新的抗肿瘤药物具有显著的理论意义和应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物及其制备方法和作为肝癌、乳腺癌等癌症的预防和治疗药物的应用。本专利技术提供了式(I)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物：R1表示-CH3、-F、-Cl、-C(CH3)3、-CN、-OCH3、-OH或-H；R2表示-OCH3、-CF3或-H。本专利技术化合物均具有对肝癌、乳腺癌等癌细胞的增殖抑制作用，其中部分化合物的抑制效果显著。本专利技术还提供了3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：(a)将去氢表雄酮(28.8g，0.1mol)溶解在二氯甲烷100mL中，加入吡啶20mL，将上述体系置于室温条件下，然后将乙酸酐40mL缓慢加入上述体系中，反应4～6小时，得到式(II)表示的3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17-酮；(b)将式(II)化合物加热溶解在环己烷中，然后将二溴海因加入上述体系中，优选式(II)化合物与二溴海因的物质的量比为1∶(1.5～2)，加热回流，反应时间1小时，得到式(III)表示的3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-7α-溴-17-酮；(c)将式(III)化合物与2，4，6-三甲基吡啶在二甲苯中反应，优选式(III)化合物与2，4，6-三甲基吡啶的物质的量比为1∶(1.3～1.8)，反应温度为135～140℃，反应时间4～6小时，得到式(IV)表示的3β-乙酰氧基-5，7-二烯雄甾-17-酮；(d)将式(IV)化合物溶解到甲醇中，加入强碱化合物，优选式(IV)化合物与强碱化合物的物质的量比为1∶(0.3～0.5)，加热回流反应，反应时间0.5～1小时，得到式(V)表示的3β-羟基-5，7-二烯雄甾-17-酮；强碱化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾。(e)将式(V)化合物溶于吡啶中，加入曙红，优选式(V)化合物与光敏剂曙红的物质的量比为1∶(0.1～0.2)，再向上述体系中通入氧气，反应温度为冰水浴，将体系置于碘钨灯下，反应时间0.5～1小时，反应得到式(VI)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-酮；(f)将式(VI)化合物和85％水合肼溶于乙醇中，优选式(VI)化合物、85％水合肼的物质的量比为1∶(1.3～1.5)，反应温度为45℃，反应时间2～3小时，反应后过滤或甲醇重结晶，得到式(VII)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-肼；(g)将式(VII)化合物溶于无水乙醇中，加入芳香醛，优选式(VII)化合物和芳香醛的物质的量比为1∶(1.05～1.2)，反应温度为50℃，反应时间2～4小时，反应得到式(I)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物，R1表示-CH3、-F、-Cl、-C(CH3)3、-CN、-OCH3、-OH或-H；R2表示-OCH3、-CF3或-H。本专利技术方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。上述合成过程中的化学反应式如下：反应条件：a)乙酸酐，二氯甲烷，吡啶，室温；b)二溴海因，环己烷，回流；c)2，4，6-三甲基吡啶，二甲苯，135℃；d)氢氧化钾，甲醇，回流；e)氧气，署红，吡啶，0℃；f)水合肼，乙醇，45℃；g)取代苯甲醛，乙醇，50℃。R1表示-CH3、-F、-Cl、-C(CH3)3、-CN、-OCH3、-OH或-H；R2表示-OCH3、-CF3或-H。本专利技术的有益效果是：本专利技术方法是首先以去氢表雄酮为原料，经过乙酸酐保护羟基得到3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17-酮，然后与二溴海因上溴后再用2，4，6-三甲基吡啶脱溴，得到3β-乙酰氧基-5，7-二烯雄甾-17-酮中间体，水解还原羟基得到3β-羟基-5，7-二烯雄甾-17-酮中间体，再与氧气反应，生成3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-酮中间体，之后与85％水合肼反应得到3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-肼中间体，最后此中间体与芳香醛发生醛胺缩合反应生成式(I)化合物。本专利技术方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。本专利技术化合物对人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7的增殖具有明显抑制作用。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例13β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(对甲苯基)腙的制备(a)3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17-酮的制备将原料去氢表雄酮(28.8g，0.1mol)溶解于含有100mL二氯甲烷和20mL吡啶的单口圆底烧瓶中，用恒压滴液漏斗滴加乙酸酐40mL，滴加时间控制在20分钟，滴毕，将体系继续搅拌反应4～6小时，TLC检测反应进程，原料消失后停止反应，加入30mL水搅拌后，用40mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压脱溶，得到白色的固体产物32g，收率98％。1HNMR(CDCl3，400MHz，δppm)5.41(d，J＝5.1Hz，1H)，4.65-4.54(m，1H)，2.46(dd，J＝19.3，8.6Hz，1H)，2.33(t，J＝7.9Hz，2H)，2.10(dd，J＝18.8，9.4Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.94(d，J＝5.7Hz，1H)，1.89(d，J＝2.9Hz，1H)，1.87-1.81(m，2H)，1.71-1.61(m，4H)，1.56(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3β‑羟基‑5α，8α‑过氧雄甾‑6‑烯‑17‑(芳环取代)腙衍生物，其特征在于：其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物，其特征在于：其结构式如下：R1表示-CH3、-F、-Cl、-C(CH3)3、-CN、-OCH3、-OH或-H；R2表示-OCH3、-CF3或-H。2.根据权利要求1所述的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(a)将去氢表雄酮(28.8g，0.1mol)溶解在二氯甲烷100mL中，加入吡啶20mL，将上述体系置于室温条件下，然后将乙酸酐40mL缓慢加入上述体系中，反应4～6小时，得到式(II)表示的3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17-酮；(b)将式(II)化合物加热溶解在环己烷中，然后将二溴海因加入上述体系中，回流反应1小时，得到式(III)表示的3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-7α-溴-17-酮；(c)将式(III)化合物与2，4，6-三甲基吡啶在二甲苯中反应，将上述体系置于油浴条件下，加热反应4～6小时，得到式(IV)表示的3β-乙酰氧基-5，7-二烯雄甾-17-酮；(d)将式(IV)化合物溶解到甲醇中，加入强碱化合物，得到式(V)表示的3β-羟基-5，7-二烯雄甾-17-酮；(e)将式(V)化合物溶于吡啶中，加入曙红，再向上述体系中通入氧气，将体系至于碘钨灯下，反应得到式(VI)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-酮；(f)将式(VI)化合物和质量百分含量85％的水合肼溶于乙醇中，45℃下搅拌反应2小时，过滤，得到式(VII)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-肼；(g)将式(VII)化合物溶于无水乙醇中，加入芳香醛，50℃下搅拌反应2～4小时，减压蒸馏得到式(I)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物，R1表示-CH3、-F、-Cl、-C(CH3)3、-CN、-OCH3、-OH或-H；R2表示-OCH3、-CF3或-H。3.根据权利要求2所述的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(芳环取代)腙衍生物的制备方法，其特征在于：步...

【专利技术属性】
技术研发人员：卜明，王海君，王静，张嵩，刘磊，
申请(专利权)人：齐齐哈尔医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23