基于鉴别和改善肝功能障碍来诊断和治疗帕金森病制造技术

本发明专利技术公开用于诊断帕金森病或鉴别产生帕金森病的风险的方法，其包含测量血液样品、肝样品或肝细胞中生物分子的量。还公开用于预防或治疗帕金森病的方法，其包含向有需要的个体给予治疗有效的多种肝细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于鉴别和改善肝功能障碍来诊断和治疗帕金森病对相关申请案的交叉参考本申请案要求2015年10月5日提交的美国临时申请案第62/237,248号的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
帕金森病(Parkinson'sdisease)是在老年化人群中出现得越来越多的运动障碍。其是老年人中常见的致残疾病(disablingdisease)，在美国影响约1％的年龄超过60周岁的人群。帕金森病的发病率随着年龄的增长而增加并且个体罹患疾病的年龄累计发生率是约1/40。症状包括肢体明显颤抖、动作迟缓、僵硬和姿势改变。帕金森病的假设性病理生理学起因是基底节中多巴胺产生细胞的进行性损坏，所述基底节包含黑质(位于脑干中的基底核)的区室部分。帕金森病是一种进行性病症，其可以从轻度肢体僵硬和不频繁的颤抖开始并且经过十年或更长的时间发展到频繁颤抖和记忆损伤，达到不可控制的颤抖和痴呆。关于疾病起因的研究大部分属于遗传学改变和神经元功能改变领域。目前，不存在可用于帕金森病的实验室测试，因此基于临床症状来诊断疾病。不存在已知的帕金森病的治愈。被诊断患有帕金森病的患者的指定可用药物可以缓解其一些症状。若干种药物由多巴胺前驱体组成。前驱体被神经元吸收并且转化成多巴胺，以补充大脑中降低的多巴胺量。在疾病晚期，这种症状疗法通常不再有效。因此，强烈需要新的治疗剂。
技术实现思路
在一些方面中，本专利技术涉及用于诊断帕金森病的方法。在一些方面中，本专利技术涉及用于鉴别产生帕金森病的风险的方法。在某些实施例中，所述方法包含提供从个体获得的血液样品、从个体获得的肝样品或肝细胞，其中所述肝细胞是由从个体获得的非肝细胞型细胞产生并且接着分化成肝细胞。在某些实施例中，所述方法包含测量血液样品、肝样品或肝细胞中生物分子的量。所述方法可包含诊断个体患有帕金森病，举例来说，当所测量的生物分子的量与从被诊断患有帕金森病的个体获得的血液样品、从被诊断患有帕金森病的个体获得的肝样品或肝细胞中的量类似时，其中所述肝细胞是来源于从被诊断患有帕金森病的个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成肝细胞。所述方法可包含鉴别个体具有产生帕金森病的风险，举例来说，当所测量的生物分子的量与从被诊断患有帕金森病的个体获得的血液样品、从被诊断患有帕金森病的个体获得的肝样品或肝细胞中的量类似时，其中所述肝细胞是来源于从被诊断患有帕金森病的个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成肝细胞。生物分子可以是例如蛋白质或RNA分子。在一些方面中，本专利技术涉及用于鉴别用以治疗帕金森病的治疗剂的方法。所述方法可包含使第一肝细胞与化合物或组合物接触，并且测量由第一肝细胞产生的生物分子的量。所述方法可包含比较由第一肝细胞产生的生物分子的量与由对照性肝细胞产生的生物分子的量。所述方法可包含在由第一肝细胞产生的生物分子的量与由对照性肝细胞产生的生物分子的量不同时，鉴别化合物或组合物为用于治疗帕金森病的治疗剂。举例来说，第一肝细胞和对照性肝细胞可以具有与帕金森病一致的基因型和/或表现型，并且鉴别化合物或组合物为用于治疗帕金森病的治疗剂可包含鉴别由第一肝细胞产生的生物分子的量与由对照性肝细胞产生的生物分子的量之间的差异，其中第一肝细胞产生与由健康肝细胞产生的量类似并且与由对照性肝细胞产生的量不同的生物分子的量。鉴别化合物或组合物为用于治疗帕金森病的治疗剂可包含鉴别由第一肝细胞产生的生物分子的量远离与由对照性肝细胞产生的生物分子的量的偏移，即，其中所述偏移朝向由健康肝细胞产生的生物分子的量。生物分子可以是例如蛋白质或RNA。类似地，第一肝细胞可以具有与帕金森病一致的基因型和/或表现型，并且对照性肝细胞可以具有非帕金森基因型和/或表现型，并且鉴别化合物或组合物为用于治疗帕金森病的治疗剂可包含鉴别由第一肝细胞产生的生物分子的量的降低。因此，鉴别化合物或组合物为用于治疗帕金森病的治疗剂可包含鉴别由第一肝细胞产生的生物分子的量朝向由对照性肝细胞产生的生物分子的量的偏移，即，其中所述偏移是远离在第一肝细胞与化合物或组合物接触之前由第一肝细胞产生的生物分子的量。生物分子可以是例如蛋白质或RNA。在一些方面中，本专利技术涉及用于预防或治疗帕金森病的方法，其包含向有需要的个体给予治疗学上有效的多种肝细胞。附图说明图1显示来自对照性人类样品(1098)和帕金森患者样品(611)的经分化的肝细胞中特征肝标记物的基因表达分析。使用qRT-PCR测量特异性肝标记物(抗胰蛋白酶、HNF4和ASGR)。针对GAPDH来标准化每个标记物并且通过与亲本人类IPS细胞系比较来表示相关变化。多能性基因Oct4和Sox2显著下调。图2显示来自对照性人类样品(1098)和帕金森患者样品(611)的人类IPSC衍生的肝细胞的白蛋白分泌。白蛋白分泌是公认的肝细胞的功能性测量值。在24小时之后收集经调节的培养基并且通过白蛋白ELISA测量培养基中的白蛋白含量。具体实施方式本专利技术的各个方面涉及发现来源于某些帕金森病患者的肝细胞与健康个体不同，并且因此，肝细胞功能障碍可能在帕金森病的发作和发展中起作用。具体地说，帕金森病患者具有正确功能不足并且表达异常量的鉴别标记物的肝细胞。举例来说，帕金森病肝细胞与来自健康个体的肝细胞相比表达较低量的白蛋白，并且与来自健康对照者相比，来源于帕金森病患者的肝细胞中表达较低量的其它与成熟肝细胞相关联的基因，如胰蛋白酶、肝细胞核因子4(HNF4)和脱唾液酸糖蛋白受体(ASGR)。I.与诊断帕金森病相关的方法在一些方面中，本专利技术涉及用于诊断帕金森病的方法。在一些方面中，本专利技术涉及用于鉴别产生帕金森病的风险的方法。在某些实施例中，所述方法包含提供从个体获得的血液样品、从个体获得的肝样品或肝细胞，其中所述肝细胞是由从个体获得的非肝细胞型细胞产生并且接着分化成肝细胞。在某些实施例中，所述方法包含测量血液样品、肝样品或肝细胞中生物分子的量。所述方法可包含诊断个体患有帕金森病，举例来说，当所测量的生物分子的量与从被诊断患有帕金森病的个体获得的血液样品、从个体获得的肝样品或肝细胞中的量类似时，其中所述肝细胞是来源于从个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成肝细胞。所述方法可包含在所测量的生物分子的量与从被诊断患有帕金森病的个体获得的血液样品、从个体获得的肝样品或肝细胞中的量类似时，鉴别个体具有产生帕金森病的风险，其中所述肝细胞是来源于从个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成肝细胞。所述方法可包含诊断个体未患有帕金森病，举例来说，当所测量的生物分子的量与从健康个体获得的血液样品、从个体获得的肝样品或肝细胞中的量类似时，其中所述肝细胞是来源于从个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成肝细胞。所述方法可包含在所测量的生物分子的量与从健康个体获得的血液样品、从个体获得的肝样品或肝细胞中的量类似时，鉴别个体具有较低的产生帕金森病的风险，其中所述肝细胞是来源于从个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成肝细胞。生物分子可以是例如蛋白质或RNA。在某些实施例中，个体是人。个体可能呈现帕金森病的至少一种症状，如颤抖、运动功能减退、僵硬、姿势不稳或神经精神障碍，如痴呆。个体可能被诊断患有帕金森病。在一些实施例中，个体未呈现帕金森病的症状并且个体未被诊断患有帕金森病。在一些实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于诊断帕金森病的方法，其包含：提供从个体获得的血液样品、从所述个体获得的肝样品或肝细胞，其中所述肝细胞是由从自所述个体获得的非肝细胞型细胞产生并且接着分化成所述肝细胞；测量所述血液样品、所述肝样品或所述肝细胞中生物分子的量；以及如果所测量的所述生物分子的量与从被诊断患有帕金森病的个体获得的血液样品、从所述个体获得的肝样品或肝细胞中存在的量相当，则诊断所述个体患有帕金森病，其中所述肝细胞是来源于从所述个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成所述肝细胞；其中所述生物分子是蛋白质或RNA。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.05 US 62/237,2481.一种用于诊断帕金森病的方法，其包含：提供从个体获得的血液样品、从所述个体获得的肝样品或肝细胞，其中所述肝细胞是由从自所述个体获得的非肝细胞型细胞产生并且接着分化成所述肝细胞；测量所述血液样品、所述肝样品或所述肝细胞中生物分子的量；以及如果所测量的所述生物分子的量与从被诊断患有帕金森病的个体获得的血液样品、从所述个体获得的肝样品或肝细胞中存在的量相当，则诊断所述个体患有帕金森病，其中所述肝细胞是来源于从所述个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成所述肝细胞；其中所述生物分子是蛋白质或RNA。2.一种用于鉴别产生帕金森病的风险的方法，其包含：提供从个体获得的血液样品、从所述个体获得的肝样品或肝细胞，其中所述肝细胞是由从自所述个体获得的非肝细胞型细胞产生并且接着分化成所述肝细胞；测量所述血液样品、所述肝样品或所述肝细胞中生物分子的量；以及如果所测量的所述生物分子的量与从被诊断患有帕金森病的个体获得的血液样品、从所述个体获得的肝样品或肝细胞中存在的量相当，则诊断所述个体具有产生帕金森病的风险，其中所述肝细胞是来源于从所述个体获得的非肝细胞型细胞并且接着分化成所述肝细胞；其中所述生物分子是蛋白质或RNA。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中提供肝细胞；和由所述细胞产生所述肝细胞包含以下步骤：由所述细胞产生多能干细胞；和使所述多能干细胞分化成肝细胞，由此产生所述肝细胞。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述细胞是末梢血液单核细胞。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述细胞是成纤维细胞。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述细胞是干细胞。7.根据权利要求3到6中任一权利要求所述的方法，其中所述细胞不是直接从所述个体获得。8.根据权利要求1或2所述的方法，其中提供血液样品。9.根据权利要求1或2所述的方法，其中提供肝样品。10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述生物分子是白蛋白或编码白蛋白的RNA。11.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述生物分子是抗胰蛋白酶、脱唾液酸糖蛋白受体或肝细胞核因子4，或编码抗胰蛋白酶、脱唾液酸糖蛋白受体或肝细胞核因子4的RNA。12.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述生物分子是细胞色素P450IID6、细胞色素P450MP、细胞色素P450PA、半胱氨酸双加氧酶，或编码细胞色素P450IID6、细胞色素P450MP、细胞色素P450PA或半胱氨酸双加氧酶的RNA。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述生物分子是RNA，并且使用PCR测量所述生物分子的量。14.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述生物分子是RNA，并且使用微阵列分析或测序来测量所述生物分子的量。15.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述生物分子是蛋白质，并且使用流式细胞测量术、磁激活细胞分选或免疫分析来测量所述生物分子的量。16.一种用于鉴别用以治疗帕金森病的治疗剂的方法，其包含：(a)使第一肝细胞与化合物或组合物接触；(b)测量由所述第一肝细胞产生的生物分子的量；(c)比较由所述第一肝细胞产生的生物分子的量与由对照性肝细胞产生的生物分子的量，其中所述对照性肝细胞来自与所述第一肝细胞相同的来源，但尚未与所述化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·格利克斯曼，N·F·扎伊迪，R·Y·史密斯，
申请(专利权)人：欧瑞三恩公司，
类型：发明
国别省市：美国,US