一种酰胺类衍生物及其在心脑血管、肺动脉高压等疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种酰胺类衍生物式Ⅰ及其在心脑血管、肺动脉高压等疾病中的应用，

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类衍生物及其在心脑血管、肺动脉高压等疾病中的应用
本专利技术属于化学医药领域，涉及一种酰胺类衍生物式Ⅰ及其在心脑血管、肺动脉高压等疾病中的应用。
技术介绍
心脑血管疾病(cardiovascularandcerebrovasculardiseases，CCVd)是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大，心力衰竭、脑卒中及致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。内皮素(endothelin，ET)是1988年由Yanagisawa等发现的由21个氨基酸组成的多肽，由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌，属于角蝰毒素(sarafotoxin)家族，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ET-1，ET-2和E-3，ET经内皮素转换酶(ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用，其中ET1既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、BQ160、FR2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得很好效果。本专利技术试验例中采用对照药物波生坦化学结构式为：
技术实现思路
本专利技术公开了一种酰胺类衍生物式Ⅰ，其结构为：其中：R1、R2各自独立的选自H、F、OH或CH3。本专利技术还涉及所述酰胺类衍生物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。进一步地，一些优选的方案中所述酰胺类衍生物式Ⅰ为本专利技术的另一目的公开了所述的酰胺类衍生物式Ⅰ的合成路线为：具体合成方法为：1)3-氨磺酰基丙酸(化合物1)与2,4-二羟基苯甲酸(化合物2)在碱存在下发生成环反应，生成(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物3)；2)在合适的溶剂中，化合物3与碘甲烷发生反应，生成(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物4)；3)在合适的溶剂中，化合物4与碘化甲基镁发生反应生成(7-甲氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基)甲磺酰胺(化合物5)；4)化合物5再与2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶反应生成(4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物6)；5)在合适的溶剂中，化合物6与相应的酰氯反应，生成对应的酰胺产物。进一步的，所述步骤1)中的采用的碱可以用碳酸钾，碳酸铯，三乙胺，氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液，碳酸钠溶液，优选三乙胺。进一步的，所述步骤2)中的溶剂可以用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，Dioxane，DMSO，DMF，丙酮等，优选丙酮；进一步的，所述步骤3)中的溶剂可以用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，Dioxane，DMSO，DMF，THF，丙酮等，优选THF。进一步的，所述步骤5)中溶剂可以是无水乙醇，乙睛，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮，吡啶等，优选无水乙醇。本专利技术的另一目的公开了所述酰胺类衍生物式Ⅰ作为内皮素受体拮抗剂的应用。与内皮素受体拮抗剂相关的疾病如心脑血管、高血压、肺动脉高压、心肌梗死、肿瘤、糖尿病并发症、肾病、哮喘以及甲状腺亢进等。本专利技术所述的药学上可接受的盐是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本专利技术所述的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。具体实施方式实施例1：N-(((4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)异恶唑-5-甲酰胺的合成1-1、(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲磺酰胺的合成将3-氨磺酰基丙酸(化合物1)(15.0g，97.94mmol)和2,4-二羟基苯甲酸(化合物2)(10.2g，66.18mmol)溶解在乙酸酐(22.6mL)中，向混合物中小心的加入三乙胺(13.2mL)，并将混合物加热4小时。反应完后，冷却并用水稀释。将沉淀的产物过滤并用甲醇水溶液洗涤，得到(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物3)，21.2g，产率85％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.08(s,2H),5.14(s,2H),5.26(s,1H),6.74(s,1H),6.81(d,1H),7.51(dd,1H),7.60(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:63.62,102.58,112.85,114.47,119.70,129.31,140.10,156.42,157.32,160.10.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:256[M+H].1-2、(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲磺酰胺的合成在室温下，在无水碳酸钾(6.3g，45.58mmol)存在下，用溶解在丙酮(50.0mL)中的甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式结构为式Ⅰ的酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物

【技术特征摘要】
1.一种通式结构为式Ⅰ的酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物其中：R1、R2各自独立的选自H、F、OH或CH3。2.如权利要求1所述的酰胺类衍生物式Ⅰ，其特征是，选自以下化合物：3.如权利要求1或2所述的酰胺类衍生物式Ⅰ作为内皮素受...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾庆强，
申请(专利权)人：曾庆强，
类型：发明
国别省市：山东,37