The present invention relates to tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention, and methods for treating various diseases by using the compositions.
【技术实现步骤摘要】
作为抗癌剂的新颖三环化合物本申请是中国申请号为201480076189.0、专利技术名称为“作为抗癌剂的新颖三环化合物”且申请日为2014年12月23日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/072031)的分案申请。本申请案要求2013年12月24日申请的美国临时专利申请No.61/920,500的优先权,在此将其内容整体引入作为参考。
本专利技术提供新颖的三环化合物、包含所述化合物的药物组合物,及使用其治疗或预防例如某些癌症的方法,及其治疗用途。现有技术真核生物体的基因组在细胞核内经高度组织化。双螺旋DNA的长股缠绕组蛋白的八聚体而形成核小体。此基本单元接着通过核小体的聚集及折叠而进一步压缩,形成高度凝聚的染色质结构。可能存在一系列不同的凝聚态,且此结构的紧密度在细胞周期期间发生变化,在细胞分裂过程中为最致密的。最近已了解,染色质模板形成根本上至关重要的一组基因控制机制,称为表观遗传调控。通过对组蛋白及DNA进行广泛范围的特定化学修饰(诸如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化(ubiquitinylation)及苏素化(SUMOylation)),表观遗传调节因子调节我们的人基因组的结构、功能及可获得性,由此对基因表现施加巨大的影响。由于修饰通过改变静电状态而使DNA与组蛋白八聚体的相互作用变松,因此组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化相关。除此物理变化之外,特异性蛋白结合至组蛋白内的乙酰化离胺酸残基以读取表观遗传代码。布罗莫域(bromodomain)为蛋白质内的小(约110个氨基酸)独特域,在组蛋白的情况下,其通常(但不排他地)结合至乙酰化离胺酸 ...
【技术保护点】
1.化合物,其具有下式
【技术特征摘要】
2013.12.24 US 61/920,5001.化合物,其具有下式其中A为R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、-NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6)烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-;X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基;Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4;R1为氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-;R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基;R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基(C1-C6)烷基,R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基;或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂环;R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基;和/或其药用盐。2.化合物,其具有下式其中A为R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、-NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6)烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-;X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4;R1为氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-;R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基,R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基;或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基;R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基;和/或其药用盐。3.如权利要求1的化合物,其具有下式其中:A为R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、-NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6)烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-;X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基;Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4;R1为氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-;R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基;R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基(C1-C6)烷基,R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基;或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂环;R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基;和/或其药用盐。4.如权利要求1的化合物,其具有下式其中:A为R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、-NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6)烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-;X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4;R1为氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-;R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基,R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基;或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基;R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基;和/或其药用盐。5.如权利要求1的化合物,其具有下式其中:A为R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、-NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6)烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-;X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基;Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4;R1为氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-;R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基;R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基(C1-C6)烷基,R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基;或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂环;R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基;和/或其药用盐。6.如权利要求1的化合物,其具有下式其中:A为R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、-NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6)烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-;X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4;R1为氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、-NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-;R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2...
【专利技术属性】
技术研发人员:D·J·诺里斯,G·V·德卢卡,A·V·加瓦伊,C·A·奎内勒,P·吉尔,D·奥马利,W·瓦卡罗,F·Y·李,M·V·德贝内代托,A·P·德格南,方海权,M·D·希尔,黄红,W·D·施米茨,小约翰·E·斯塔雷特,韩文景,J·S·托卡尔斯基,S·K·曼达勒,
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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