2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用制造技术

本发明专利技术涉及到2,6‑二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用，本发明专利技术所述的2,6‑二取代苯酚葡甲胺类衍生物，为通式A的化合物或其药学上可接受的盐，通过动物实验证明本发明专利技术的2,6‑二取代苯酚葡甲胺类衍生物具有麻醉、镇痛、镇静、催眠的作用。

2,6- two substituted phenol meglumine derivatives and their applications

The present invention relates to 2,6_disubstituted phenol meglumine derivatives and their applications. The 2,6_disubstituted phenol meglumine derivatives described in the present invention are compounds of general formula A or pharmaceutically acceptable salts. Animal experiments show that the 2,6_disubstituted phenol meglumine derivatives of the present invention have anesthesia, analgesia and sedation. Hypnotic effect.

【技术实现步骤摘要】
2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用
本专利技术涉及一类药物化合物，特别涉及一种2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物和其用途，通过动物实验证明本专利技术的2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物具有麻醉、镇痛、镇静、催眠功效。
技术介绍
2,6-二异丙基苯酚，结构式如下：2,6-二异丙基苯酚是一种快速短效的静脉麻醉药，具有起效快，诱导平稳，持续时间短，苏醒快的特点，被广泛应用于诱导和维持全身麻醉，也用于加强监护病人接受机械通气时的镇静，也可用于麻醉下实行无痛人工流产手术。2,6-二异丙基苯酚的分子结构决定其很难溶于水，目前商品化的2,6-二异丙基苯酚制剂一般做成水包油形式的乳剂产品，需要加入大豆油，卵磷脂等油脂类物质，这些油脂类物质容易被微生物污染。该类2,6-二异丙基苯酚制剂生产过程中对灭菌步骤要求严格，产品储存条件要求严格，一次性没有用完的制剂在6到12小时之后必须舍弃。在注射过程中注射部位会产生不适和疼痛感，另外长时间大剂量的注射可能会引起高血脂症。增加2,6-二异丙基苯酚制剂的水溶性是解决问题的关键，一种方法是在2,6-二异丙基苯酚制剂中加入聚合物，US2004265388A1描述2,6-二异丙基苯酚水溶性制剂中加入P188，P237，P407等聚合物，另外还需要加入聚乙二醇、丙二醇、苯甲醇、柠檬酸等赋形剂，这种类型的2,6-二异丙基苯酚制剂化学成分复杂，加入的聚合物有可能会渗入细胞膜。另一种方法是对2,6-二异丙基苯酚的分子结构进行化学修饰，合成水溶性好的前体药物，在体内转化成2,6-二异丙基苯酚并起效。WO2006071995A1描述了2,6-二异丙基苯酚丝氨酸衍生物的结构、用途和晶型，US2012264702A1描述了2,6-二异丙基苯酚苷衍生物的合成和使用。多项已经公开的中国专利描述了2,6-二异丙基苯酚的一些衍生物，但这些衍生物水溶性提高有限，特别是麻醉、镇痛、镇静、催眠功效增加不多甚至没有增加，甚至造成副作用增加。
技术实现思路
本专利技术对2,6-二取代苯酚的羟基位置进行化学修饰，将2,6-二取代苯酚和葡甲胺及葡甲胺衍生物以酯的形式连接，生成一系列水溶性的2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物。本专利技术的目的在于提供一种如下所示通式A的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1，R2独立的选自：氢，烷基，取代烷基，芳烃基，取代芳烃基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，烷基，取代烷基，芳烃基，取代芳烃基，烷基酰基，取代烷基酰基，芳烃基酰基，取代芳烃基酰基，或者OR3，OR4由碳原子连接起来成环状，或者OR5，OR6由碳原子连接起来成环状，或者OR3，OR5由碳原子连接起来成环状，或者OR4，OR6由碳原子连接起来成环状，或者OR3，OR6由碳原子连接起来成环状；X是O或NR7，Y是O或NR7，R7选自：氢，烷基，取代烷基。优选的，本专利技术的通式化合物A，其中，R1，R2独立的选自：烷基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，烷基，烷基酰基，芳烃基酰基，或者OR3，OR4由碳原子连接起来成环状，或者OR5，OR6由碳原子连接起来成环状，X是O或NR7，Y是O或NR7，R7选自：氢，烷基，取代烷基。更优选的，本专利技术的通式化合物，其中，R1，R2独立的选自：异丙基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，或乙基酰基，X是O，Y是NR7，R7选自：甲基。示例性地，本专利技术所述化合物可以具有如下所示的结构，以下示出了2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物Ⅰ～Ⅹ的结构式：本专利技术进一步包括本专利技术的2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括和有机酸或无机酸形成的盐，如包括但不局限于盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，草酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，苯甲酸盐。本专利技术的另一个目的在于提供通式A的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术设计了由2，6-二取代苯酚与葡甲胺衍生物以共价键连接成的一系列新的化合物，其中，X是O，Y是NR7时，示意性代表化合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ)制备方法参见如下所示合成路线一：具体实施步骤如下：a)原料与甲醇、水、碳酸氢钠混合，滴加二碳酸二叔丁酯，反应后处理得到中间体1。b)中间体1与咪唑、N,N-二甲基甲酰胺混合，氮气保护，O℃滴加叔丁基二苯基氯硅烷，室温反应后处理得到中间体2。c)中间体2、对甲苯磺酸吡啶盐、2,2-二甲氧基丙烷、丙酮混合，室温反应后处理得到中间体3。d)中间体3、四氢呋喃混合，氮气保护，冷却至-5℃，滴加四丁基氟化铵溶液，室温反应后处理得到中间体4。e)2,6-二取代苯酚、二氯甲烷、固体光气混合，氮气保护，冷却至O℃，滴加吡啶的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温反应2小时，滴加中间体4的二氯甲烷溶液继续反应，后处理得到中间体5。f)中间体5脱保护基成盐后得到成品。本专利技术X是NR7，Y是O时，示意性地代表化合物(Ⅹ)制备方法参见如下所示合成路线二：具体实施步骤如下：a)2,6-二取代苯酚与三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷混合，O℃滴加氯甲酸对硝基苯酯，反应后处理得到中间体1。b)中间体1与N,N-二甲基甲酰胺、葡甲胺或葡甲胺衍生物混合，氮气保护，室温反应后处理得到成品。X是O，Y是NR7时，示意性代表化合物(Ⅵ)制备方法参见如下所示合成路线三：具体实施步骤如下：a)起始物料在PPTS催化下和DMP成环，得到中间体1。b)中间体1在碱性条件三乙胺和DMAP条件下和乙酸酐反应生成中间体2。c)中间体2在TBAF条件下脱掉保护基，反应后处理得到中间3。d)中间体3和丙泊酚在碱性条件下和固体光气酯化反应，得到中间体4。e)中间体4在溶解了氯化氢气体的体系中脱羟基保护基，经后处理得成品。本专利技术进一步提供含有本专利技术化合物的药物组合物，所述组合物根据需要可以包括本专利技术的化合物或其药用盐及药物可接受的载体，其中，本专利技术的化合物或其药用盐在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂等形式。本专利技术的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。本专利技术的药物组合物在制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。为了易于给药及剂量均一，可以将上述药物制剂配制成剂量单位形式。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小瓶中的注射剂。本专利技术的另一个目的在于提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备麻醉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下所示通式A的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2017.06.08 CN 20171042823201.一种如下所示通式A的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1，R2独立的选自：氢，烷基，取代烷基，芳烃基，取代芳烃基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，烷基，取代烷基，芳烃基，取代芳烃基，烷基酰基，取代烷基酰基，芳烃基酰基，取代芳烃基酰基，或者OR3，OR4由碳原子连接起来成环状，或者OR5，OR6由碳原子连接起来成环状，或者OR3，OR5由碳原子连接起来成环状，或者OR4，OR6由碳原子连接起来成环状，或者OR3，OR6由碳原子连接起来成环状；X是O或NR7，Y是O或NR7，R7选自：氢，烷基，取代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2独立的选自：烷基；R3，R4，R5，R6独立的选自：氢，烷基，烷基酰基，芳烃基酰基，或者OR3，OR4由碳原子连接起来成环状，或者OR5，OR6由碳原子连接起来成环状，X是O或NR7，Y是O或NR7，R7选自：氢，烷基，取代烷基。3.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨丰收，王新维，陈涛，吕龙东，徐徐，卢武党，王汝涛，
申请(专利权)人：西安力邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61