一种阿司匹林磷脂固化组合物、其制备方法及药物制剂技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域。本发明专利技术公开了一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得；本发明专利技术公开了一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，其包括阿司匹林粉碎、混合物制备和混合物固化等步骤；本发明专利技术还公开了一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的片剂、胶囊剂或颗粒制剂。本发明专利技术中阿司匹林和磷脂形成复合物后，可减少阿司匹林在胃部的释放，能显著减少药物胃肠道不良反应，提高用药依从性，能改善药物溶解性能，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应；阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，工艺简单，重现性好，可实现现代商业化生产。

Aspirin phospholipid curing composition, preparation method and pharmaceutical preparation thereof

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations. The invention discloses an aspirin phospholipid curing composition, which is prepared by aspirin, phospholipid, adsorbent, viscosity regulator and hydrolysis inhibitor, and a preparation method of an aspirin phospholipid curing composition, which comprises steps of aspirin comminution, mixture preparation and mixture curing, etc. The invention also discloses an aspirin phospholipid pharmaceutical preparation, which is a tablet, capsule or granule preparation prepared from an aspirin phospholipid curing composition. The compound of aspirin and phospholipids can reduce the release of aspirin in the stomach, significantly reduce the adverse reactions of the drug in the gastrointestinal tract, improve the drug compliance, improve the drug solubility, enhance the drug absorption, improve the drug bioavailability, and reduce the adverse reactions of the drug. The preparation method of the composition has simple process and good reproducibility, and can realize modern commercial production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿司匹林磷脂固化组合物、其制备方法及药物制剂
本专利技术涉及药物制剂
，尤其是涉及一种阿司匹林磷脂固化组合物、其制备方法及药物组合物。
技术介绍
阿司匹林(Aspirin)，又名乙酰水杨酸，是历史上三大经典药物之一，作为一种历史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而且是比较和评价其他药物的标准制剂。20世纪60年代以来，药理研究表明，阿司匹林持久性灭活COX-1活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。《中国专家共识》建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75～100mg/日，而在二级预防的长期应用剂量为75～150mg/日。阿司匹林最大的毒副作用就是极易引起胃肠道黏膜糜烂、出血及溃疡等。除镇痛、解热外，阿司匹林用于治疗风湿热、关节炎、抗血栓等疾病时都需要长期服药，更增加了毒副作用的发生率。虽然人们进行了剂型改进，如增加了栓剂，避免药物与胃肠道触，但用药极不方便；又如制成肠溶制剂，虽然在一定程度上减少了毒副作用的发生率，但在胃中有部分片子会发生渗漏现象，这样会对胃造成刺激，对胃黏膜造成损伤；若肠溶片中游离水杨酸的含量高，会造成水杨酸中毒反应，仍然没有从根本上解决问题。
技术实现思路
为解决阿司匹林制剂存在的水杨酸中毒问题，本专利技术提供了一种能够降低胃肠道刺激、保护胃粘膜及解决水杨酸中毒问题的阿司匹林磷脂固化组合物；本专利技术提供了一种能够制得阿司匹林磷脂固化组合物的方法；本专利技术还提供了一种由阿司匹林磷脂固化组合物制得的药物制剂。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂按重量比1：1～3：1～4：0.1～0.4：0.05～0.2制得；吸附剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、交联聚维酮或预胶化淀粉中的至少一种；粘度调节剂为甘油三辛酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亚油酸三甘酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或丁二醇二辛酸酯/二癸酸酯中的至少一种；水解抑制剂为酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸或琥珀酸中的至少一种。液态磷脂对胃肠道粘膜有保护作用，可以与粘液糖蛋白共同增加粘液层的粘滞性；减缓了H+通过粘液层的速度，使胃上皮分泌的碳酸氢盐有充分时间与之中和；另外还可以在粘膜表面形成疏水层，防止粘液和细胞中蛋白质被水解。阿司匹林和液态磷脂形成复合物后，可减少阿司匹林在胃部的释放，能显著减少药物胃肠道不良反应，还能改善药物溶解性能，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应。吸附剂使液态磷脂固体化，更组合物更加稳定，且适合现代商业化生产。作为优选，液态磷脂为phosal35SB、phosal53MCT、phosal75SA、phosal50PG、phosal50SA+、大豆软磷脂或葵花软磷脂中的至少一种。作为优选，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为25～75wt％。作为优选，吸附剂为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、交联聚维酮或预胶化淀粉中的至少一种。作为优选，二氧化硅采用氨基改性介孔二氧化硅。作为优选，氨基改性介孔二氧化硅由以下方法制得，准备pH值为6.0～6.5的硝酸铵水溶液80重量份，将0.4～0.9重量份的溴化十六烷三甲基铵溶解于硝酸铵水溶液中，溶解搅拌后自然消泡，然后将上述溶液预热到70～85℃，接着以加入4～5重量份正硅酸乙酯并在70～85℃下搅拌2～3分钟，然后在搅拌的同时沿液面切线方向以1～2m/s的线速度注入碱反应液使溶液的pH值为9～10，在70～85℃下搅拌1～2小时制得介孔二氧化硅混合液，接着将介孔二氧化硅混合液浓缩至40～50重量份并将其pH值调至7～8，再向其中加入0.1～0.3重量份的谷氨酸二钠并在30～40℃搅拌处理2～3小时，最后进行过滤、水清洗和乙醇清洗制得氨基改性介孔二氧化硅；碱反应溶液为添加5～10wt％氢氧化钠和0.1～0.5wt％山梨醇脂肪酸酯的含氨量为15～20wt％的氨水溶液。阿司匹林对于胃部的刺激性主要来自于阿司匹林制剂在胃部溶出后呈酸性造成对胃粘膜的损伤，特别是当在胃部溶出后产生的游离水杨酸造成水杨酸中毒；本专利技术中虽然已经采用液态磷脂对阿司匹林进行了包覆减缓了H+进入胃部环境的速率，但是其还是无法完全避免H+进入胃部，由于吸附剂与阿司匹林液态磷脂结合后的产物再由吸附剂进行吸附固化，吸附剂与阿司匹林液态磷脂结合产物能够全方位的接触，因此对吸附剂进行氨基改性能够在阿司匹林液态磷脂结合产物中H+释放时H+预先被吸附剂表面枝节的氨基中和，进一步减少阿司匹林水解后进入胃部的H+以更好地保护胃部减少阿司匹林对胃部的伤害。同时吸附剂采用氨基改性的介孔二氧化硅，介孔二氧化硅其吸附作用强并且其介孔的结构适宜于吸附本专利技术中的阿司匹林液态磷脂结合产物，也能使吸附剂与阿司匹林液态磷脂结合产物结合更牢固，更好地处理释放出的H+。在制备氨基改性介孔二氧化硅时，先制备介孔二氧化硅再在二氧化硅的表面利用氨基酸盐进行改性。制备介孔二氧化硅采用正硅酸乙酯水解的方法，先将模板剂溴化十六烷三甲基铵溶解在酸性的硝酸铵溶液中，然后再加入正硅酸乙酯，接着就是往溶液中通入碱性溶液实现碱性环境下的水解；氨基改性阶段是在制备介孔二氧化硅完成后立即进行，浓缩调pH值接着加入氨基酸改性。本专利技术中的碱性溶液采用由氢氧化钠、山梨醇脂肪酸酯和氨水组成的混合液，由于需要高温处理，只能采用低浓度的氨水，为此加入少许氢氧化钠调节溶液的pH值，此外由于整个过程中泡沫会带来不良影响，同时由于模板剂溴化十六烷三甲基铵具有表面活性作用，搅拌或注入碱性溶液时会产生大量气泡，加入山梨醇脂肪酸酯起到消泡作用。碱性溶液采用注入的方式加入，一来可以起到辅助搅拌的作用，二来可以起到使碱性溶液在竖直方向混合更均匀的目的，这样使得正硅酸乙酯的水解是整体均匀的，而不是分层进行的，保证制得的介孔二氧化硅的外在形貌更均一，内在孔道也更均匀。作为优选，粘度调节剂为甘油三辛酸酯。作为优选，水解抑制剂为酒石酸、枸橼酸中的至少一种。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。阿司匹林磷脂组合物的制备方法，主要包括阿司匹林和液态磷脂混合物制备和混合物固体化两部分，混合物经固化处理后，可以使得组合物更加的稳定，既能更适合保存和运输，也更适合现代商业化生产。作为优选，步骤a中，将阿司匹林粉碎至其D90为10～30μm。作为优选，步骤b中，先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入到液态磷脂中。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的片剂、胶囊剂或颗粒制剂。因此，本专利技术具有以下有益效果：(1)磷脂复合物现有制备工艺均为将固态磷脂和药物溶解在有机溶解中，然后将有机溶解除去，最后根据需本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿司匹林磷脂固化组合物，其特征在于：其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂按重量比1：1～3：1～4：0.1～0.4：0.05～0.2制得；所述的吸附剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、交联聚维酮或预胶化淀粉中的至少一种；所述的粘度调节剂为甘油三辛酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亚油酸三甘酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或丁二醇二辛酸酯/二癸酸酯中的至少一种；所述的水解抑制剂为酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸或琥珀酸中的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种阿司匹林磷脂固化组合物，其特征在于：其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂按重量比1：1～3：1～4：0.1～0.4：0.05～0.2制得；所述的吸附剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、交联聚维酮或预胶化淀粉中的至少一种；所述的粘度调节剂为甘油三辛酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亚油酸三甘酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或丁二醇二辛酸酯/二癸酸酯中的至少一种；所述的水解抑制剂为酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸或琥珀酸中的至少一种。2.根据权利要求1所述的一种阿司匹林磷脂固化组合物，其特征在于：所述的液态磷脂为phosal35SB、phosal53MCT、phosal75SA、phosal50PG、phosal50SA+、大豆软磷脂或葵花软磷脂中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的一种阿司匹林磷脂固化组合物，其特征在于：所述液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为25～75wt％。4.根据权利要求1所述的一种阿司匹林磷脂固化组合物，其特征在于：所述的吸附剂为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、交联聚维酮或预胶化淀粉中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜双瑜，陈传千，徐松琳，赵孝斌，
申请(专利权)人：浙江海昶生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33