一种C19-酰基化雷公藤甲素的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种C19‑酰基化雷公藤甲素的制备方法，具体地，本发明专利技术方法通过对式I化合物进行单酰基化，通过三步反应制备得到C19‑酰基化雷公藤甲素。本发明专利技术方法克服了现有方法中区域选择性不好的缺点，收率高，原料利用率高。

【技术实现步骤摘要】
一种C19-酰基化雷公藤甲素的制备方法
本专利技术属于有机化学、药物化学及天然药物化学领域，具体涉一种C19-酰基化雷公藤甲素的制备方法。
技术介绍
雷公藤(TriptergiumwilfordiiHook.f)是卫矛科一年生藤本植物，是我国传统医学中的一种常用中草药。其性温，味苦涩，具有抗炎、抗风湿、止痛等活性。雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇，是雷公藤的主要活性成分之一。其主要从雷公藤的叶和根中提取得到,具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤、杀虫等多种生物活性,临床用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、白血病、肾病等，但其毒性是制约该类化合物临床应用的主要原因。C19-苯甲酰化雷公藤甲素是指在雷公藤的19位引入苯甲酰基后得到的衍生物，其表现出明显的抗肿瘤活性，同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低，具备良好的临床发展前景。现有的关于C19-苯甲酰化雷公藤甲素的合成方法仅有一种，CN1925852A及WO2005/084365A2中对此进行了描述。具体合成路线如下：该路线以C14位羟基保护的雷公藤甲素为原料，其与苯甲酰氯反应得到二苯甲酰衍生物，然后在氯化汞作用下脱除甲硫甲基得到二苯甲酰基雷公藤甲素，最后再在酸性条件下水解得到单苯甲酰基化合物。这一合成路线采取先双酰化再水解的策略，这样造成了原料的浪费；同时，在双酰基化一步中采用苯甲酰氯为酰化试剂，该试剂需要大大过量，且其与LDA副反应严重导致产率较低。所以这一路线成本较高，可操作性差，不适宜工业化生产。综上所述，本领域迫切需要一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的方法。本专利技术的第一方面，提供了一种C19-酰基化雷公藤甲素(Ⅳ)的制备方法，所述方法包括步骤：(a)在惰性溶剂中，在碱性条件下，用式(Ⅰ)化合物与醛类化合物R2-CHO反应，得到式(Ⅱ)化合物：(b)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物进行氧化反应，从而得到式(Ⅲ)化合物：(c)在惰性溶剂中，式(Ⅲ)化合物脱除保护基团，得到式(Ⅳ)化合物：其中R1为甲硫甲基，乙酰基，三甲硅基，R2为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂环基。在另一优选例中，所述的步骤(c)在HgCl2存在下进行。在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈、水，或其组合。在另一优选例中，R1为甲硫甲基，R2为苯基。在另一优选例中，所述的步骤a)中，所述的反应在选自下组的碱存在下进行：二异丙基胺基锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基(NaHMDS)、氢化钠(NaH)。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的碱与式(Ⅰ)化合物的比例为(0.8-4.0):1，优选(1.0-2.0):1。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的与醛类化合物R2-CHO与式(Ⅰ)化合物的比例为(0.8-3.0):1，优选(1.0-2.0):1。在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的化合物Ⅱ与氧化剂的比例为(0.8-3.0):1，优选(1.0-2.0):1。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组四氢呋喃和乙醚，优选四氢呋喃。在另一优选例中，在所述步骤(a)中，所述的反应温度为-78～25℃，优选-78～0℃。在另一优选例中，在所述步骤(a)中，所述的反应时间为30分钟～24小时，优选60分钟～12小时。在另一优选例中，步骤(b)中所述的氧化反应所用的氧化方法选自下组：Dess-Martin氧化，IBX氧化，Swern氧化，Moffatt氧化，MnO2氧化，SeO2氧化，Collins氧化，Jones氧化，PCC氧化，PDC氧化。在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的氧化反应所使用的氧化试剂选自下组：Dess-Martin氧化剂，IBX氧化剂，Swern氧化剂，Moffatt氧化剂，MnO2氧化剂，SeO2氧化剂，Collins氧化剂，Jones氧化剂，PCC氧化剂，PDC氧化剂。在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚，乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜，或其组合。在另一优选例中，在所述步骤(b)中，所述的反应温度为0～25℃。在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的反应时间为30分钟～24小时，优选60分钟～12小时。在另一优选例中，所述的R2选自下组：苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C10烷基。本专利技术的第二方面，提供了一种C19-酰基化雷公藤甲素(Ⅳ)的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：c)在惰性溶剂中，式(Ⅲ)化合物脱除保护基团，得到式(Ⅳ)化合物：其中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：b)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物进行氧化反应，从而得到式(Ⅲ)化合物。本专利技术的第三方面，提供了一种如下式所示的C19-酰基化雷公藤甲素制备中间体：其中，X选自下组：-OH、O；其中R1选自下组：甲硫甲基、乙酰基、三甲硅基，R2为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；虚线表示化学键或无。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种C19-酰基化雷公藤甲素的制备方法，所述的制备方法采用式I化合物作为原料，可以有效避免现有技术中容易发生的双位点酰基化反应，原料利用率高。且所述方法可以用于一系列相关活性化合物的制备。术语如本文所用，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。如本文所用，“C3-C8环烷基”是指包含3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。如本文所用，“5-10元杂环基”是指包含5-10个环原子的环基，所述的环基可以是全部不饱和，部分不饱和或具有芳香性的，例如环丙基、环丁基、吡咯基、吗啉基、或类似基团。C19-酰化雷公藤甲素的合成本专利技术的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种新颖的式(Ⅳ)C19-酰化雷公藤甲素的合成方法。本专利技术提供了一种C19-酰基化雷公藤甲素(Ⅳ)的制备方法，包括以下步骤：a)由式(Ⅰ)化合物在碱性条件下与醛类化合物反应制备式(Ⅱ)化合物，反应式如下：b)由式(Ⅱ)化合物在氧化剂作用下反应制备式(Ⅲ)化合物，反应式如下：c)式(Ⅲ)化合物脱除保护基团得到式(Ⅳ)化合物，反应式如下：其中R1为甲硫甲基，乙酰基，三甲硅基，R2为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基。R1为甲硫甲基，乙酰基，三甲硅基，R2为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种C19‑酰基化雷公藤甲素(Ⅳ)的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(a)在惰性溶剂中，在碱性条件下，用式(Ⅰ)化合物与醛类化合物R2‑CHO反应，得到式(Ⅱ)化合物：

【技术特征摘要】
1.一种C19-酰基化雷公藤甲素(Ⅳ)的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(a)在惰性溶剂中，在碱性条件下，用式(Ⅰ)化合物与醛类化合物R2-CHO反应，得到式(Ⅱ)化合物：(b)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物进行氧化反应，从而得到式(Ⅲ)化合物：(c)在惰性溶剂中，式(Ⅲ)化合物脱除保护基团，得到式(Ⅳ)化合物：其中R1为甲硫甲基，乙酰基，三甲硅基，R2为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂环基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R1为甲硫甲基，R2为苯基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤a)中，所述的反应在选自下组的碱存在下进行：二异丙基胺基锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基(NaHMDS)、氢化钠(NaH)。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的碱与式(Ⅰ)化合物的比例为(0.8-4.0):1，优选(1.0-2.0):1。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组四氢呋喃和乙醚，优选四氢呋喃。6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，刘祥超，荣彬，刘娜，王盼，包丽霞，贺利军，仇波，肖飞，
申请(专利权)人：欣凯医药化工中间体上海有限公司，欣凯医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31