用于治疗和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物制造技术

通式(I)化合物：R1‑Wm‑Xn‑AA1‑AA2‑AA3‑AA4‑AA5‑AA6‑Yp‑Zq‑R2(I)，其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐、包含它们的化妆美容和/或药物组合物以及它们在医学以及在治疗和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜方法中、特别是在皮肤老化和光老化中的用途。

Compounds used for the treatment and / or care of skin, hair, nails and / or mucous membranes.

General Formula (I) Compounds: R1 Wm_Xn_AA1 AA2 AA3 AA4 AA5 AA6 Yp Zq_R2 (I), their stereoisomers, their mixtures and/or salts acceptable for cosmetic or pharmaceutical use, cosmetic and/or pharmaceutical compositions containing them, as well as in medicine and in the treatment and/or care of skin, hair and/or mucous membranes Methods, especially in the use of skin aging and photoaging.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物专利
本专利技术涉及用于治疗和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物，包含所述化合物的组合物及所述化合物的用途。所述化合物用作皮肤抗衰老剂，特别是作为嫩肤剂。专利技术背景皮肤的结构稳定性及生理功能受老化影响。随着年龄的增长，表皮的周转降低，变得更薄、更脆弱、更干燥且易于起皱。皮肤老化特征为皮肤厚度的进行性下降，表皮与真皮二者的累积性变化，表现为起皱；松弛干燥且粗糙的皮肤；细胞增殖与结构性异常；不规则的色素沉积；血管扩张；及弹性纤维变性。此外，随着年龄的增长，在皮肤中提供支持性功能的身体某些部位的皮下脂肪丢失。皮肤老化对身体与心理健康以及个人的社会幸福感施加直接影响。表皮是皮肤的最外层，保护身体不受环境影响。角质形成细胞是表皮的主要成分。表皮本身是由下面各层组成，共同起作用并不断重建皮肤表面。基底层是表皮的最内层，并包含附着在下面的富含ECM(细胞外基质)和生长因子的基底膜的增殖细胞内层。这些基底角质形成细胞包括一个干细胞池，它们有自我生存(自我更新)的能力，也使构成一种或多种组织的细胞差异化。在后者情况中，基底细胞周期性地退出细胞周期，使细胞最终分化，移出并最终从皮肤表面脱落。基底细胞表达了数个特征标志物，包括角蛋白与转录因子[1]。老化过程的效应之一是人体中干细胞/祖细胞池(例如表皮中的基底细胞)耗尽。已提示年代固有的或过早老化的皮肤中某些驻留在皮肤中的干细胞/祖细胞的功能障碍或损失导致再生过程受损，伤口愈合减少和各种皮肤障碍的发生例如损伤与感染的易感性增加、表皮脱水、起皱、色素改变、毛发变灰和掉发及皮肤表皮癌症与黑素瘤的危险增加。已提出了内源性皮肤祖细胞的体内刺激作用或离体扩增的成体干细胞/祖细胞或其后代细胞为老化皮肤返老还童的有前景的策略。真皮多能细胞(DMSCs)及其他干细胞已证实有效地通过增加胶原细胞I型和真皮厚度防止皮肤老化。此外，减少人体多功能干细胞(hiPSCs)在开发难治性疾病细胞疗法中已被强调，包括心血管病理学、神经退行性疾病、代谢性病症和造血系统障碍。一般认为hiPSCs在皮肤病理生理学和再生方面有广阔前景[2]。胚胎干细胞(ESCs)的自我更新和多能性受一系列蛋白编码基因调控，例如核心调节通路中的转录因子和染色质重塑酶。通路包括转录因子OCT4、SOX2和KLF4，其构成自身调节的网络，并控制较宽范围的下游基因。广泛研究已表明OCT4、SOX2和KLF4是ESC自我更新和多能性所要求的。在小鼠和人体中，OCT4、SOX2和KLF4及其他因子的过度表达可将体细胞重调或去分化为诱导多能干细胞(iPSCs)。去分化过程是从细胞的高分化状态进展为低分化状态。[3]最近的报告显示成体干细胞和小鼠ESCs的分化可由微小RNAs(miRNAs)通过关键ESC因子的转录后衰减进行调控。miRNAs是基因表达的转录后调节剂，并在许多发育过程中起重要作用。miRNAs与信使RNA(mRNA)未翻译区(UTRs)中部分互补靶位点结合，导致靶mRNAs降解，或编码蛋白的翻译抑制作用。miRNA被认为在角质形成细胞的更新与分化过程期间具有重要作用[3]。在人体ESC中，特异性miRNA通过多能性因子OCT4、SOX2和KLF4的直接靶向起到关键的调节剂作用。OCT4、SOX2和KLF4的内源性水平通过人体ESCs中的miRNA145转录后被控制。与在分化期间多能性因子降低相反，miRNA145水平在人体ESC中相对较低，且在分化期间升高。在整个OCT4/SOX2通路中，miRNA是必要的且足以调节分化进程。已知在miRNA和核心多能性因子OCT4、SOX2和KLF4之间有直接的联系，并且已证实miRNA145抑制了多能性并控制ESC分化[3]。miRNA在人体干细胞生长和分化过程中起重要作用。miRNA145通常在人体癌症中是降低的，并且已提出其为肿瘤抑制剂。同时一致认为miRNA水平在增殖细胞中较低，并且在非增殖细胞中是增加的，在miRNA的表达与生长停滞、分化或凋亡(所有三种条件导致细胞增殖的抑制)之间的关系方面有一些争议。区别是在生长停滞和分化之间特别有挑战，这两个过程通常相关。已显示：1)miRNA在诱导分化的细胞中升高；2)miRNA升高的时间过程提示至少在一些情况下，miRNA145水平在分化过程中可能是较后期的事件；3)在融合或接触被抑制的细胞中在分化或凋亡证据缺失的情况下，miRNA145水平升高，证实了生长停滞本质上足够升高miRNA145的表达。在分化细胞和生长停滞的细胞中，甚至在无分化的情况下，miRNA145水平升高。在分化期间表达升高有时在后期发生，提示在分化过程期间miRNA145可能要求或早或晚。[4]最近一直研究角质形成细胞体外和体内分化期间人体皮肤miRNAs的表达及其调控。体外诱导的角质形成细胞(HKs)的钙诱导分化期间，377miRNAs的表达模式与表皮干细胞或从人体皮肤分离出来的短暂倍增与终末分化的角质形成细胞的miRNA表达谱相比较，以分析在体内角质形成细胞分化期间miRNA表达的变化。分析提示多种miRNA协作调控HKs中的基因表达[5]。仔细分化特异性表达的经典实例之一是角蛋白的表达。角蛋白K5和角蛋白K14构成分层的鳞状上皮细胞，包括表皮的角质形成细胞的初级角蛋白对。它们在包含干细胞的未分化基底细胞层中被强表达，在分化的基底上细胞层中被下调。另一方面，K1和K10可被视为角质形成细胞的“角化标志物”。在表皮中，在终末分化和角化过程中，角质形成细胞从增殖基底细胞层向有丝分裂后上棘细胞层的转变，特征为角蛋白表达的根本改变。这涉及基底细胞角蛋白(K5、K14、K15)向基底上层表皮角蛋白、角蛋白K1和相继的角蛋白K10表达的转变。[6]MYC，去分化过程牵涉的另一个因子，强烈促进细胞增殖作用，在各种各样的人体癌症中一直被记录为频繁事件。许多研究已证实MYC在角质形成细胞增殖作用中发挥积极作用(基因敲除可抑制角质形成细胞的增殖)。除其在癌症中的作用外，还很关键地涉及许多基本细胞过程。许多基因直接受MYC调控，包括在代谢、核糖体生物发生、细胞周期、细胞凋亡、分化和干细胞维护中其关键作用的基因[7，8]。同时在考察的任何小鼠组织中，年龄对MYCc表达无显著影响，许多通过MYC调控的生物过程也牵涉到老化和年龄相关疾病中。MYC表达降低增加了小鼠寿命和涉及老化的多方面益处，无表观的发育权衡取舍或压力管理途径的变化[8]。皮肤的肥厚性疤痕是在伤口愈合后由皮肤肌成纤维细胞的过度活性引起的，并且常导致功能性和/或美观的困扰，对患者生活质量有显著损害。在生理学伤口愈合中，祖细胞例如成纤维细胞被激活并分化为肌成纤维细胞(伤口闭合过程的要素：它们迁移至缺陷处，是在缺陷处合成并沉积了细胞外基质成分并介导了伤口收缩)。驱动成纤维细胞分化和成熟为肌成纤维细胞的主要生长因素之一已显示为转化生长因子beta1(TGF-β1)，它以高浓度存在于创面肉芽组织。TGF-β1协调诱导了胶原蛋白I型和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，一种肌成纤维细胞标志物的表达。最近提出了用于治疗病理性疤痕的miRNA疗法。近期研究显示，与健康皮肤相比皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)化合物：R1‑Wm‑Xn‑AA1‑AA2‑AA3‑AA4‑AA5‑AA6‑Yp‑Zq‑R2   (I)其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐，其特征在于：AA1选自Gln、Glu、Asp和Asn；AA2选自Glu、Gln和Asp；AA3选自Met、Ile和Leu；AA4选自Arg、Lys和Orn；AA5选自Met、Leu、Ile和Val；AA6选自Gln、Asn和Glu；W、X、Y、Z各自独立地是氨基酸；m、n、p和q各自独立地是0或1；R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和R5‑CO‑，其中R5选自H、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂芳基烷基；R2选自‑NR3R4、‑OR3和‑SR3，其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的芳烷基；并且R1或R2不是α‑氨基酸；条件是所述化合物不是Ac‑Asn‑Glu‑Met‑Arg‑Met‑Gln‑OH、Ac‑Gln‑Glu‑Met‑Arg‑Leu‑Gln‑OH或Palm‑Gln‑Glu‑Met‑Arg‑Met‑Asn‑OH。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.10 EP 15382614.41.通式(I)化合物：R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐，其特征在于：AA1选自Gln、Glu、Asp和Asn；AA2选自Glu、Gln和Asp；AA3选自Met、Ile和Leu；AA4选自Arg、Lys和Orn；AA5选自Met、Leu、Ile和Val；AA6选自Gln、Asn和Glu；W、X、Y、Z各自独立地是氨基酸；m、n、p和q各自独立地是0或1；R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和R5-CO-，其中R5选自H、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂芳基烷基；R2选自-NR3R4、-OR3和-SR3，其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的芳烷基；并且R1或R2不是α-氨基酸；条件是所述化合物不是Ac-Asn-Glu-Met-Arg-Met-Gln-OH、Ac-Gln-Glu-Met-Arg-Leu-Gln-OH或Palm-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Asn-OH。2.根据权利要求1的化合物，其中(i)AA1是Gln，AA2是Glu，AA3是Met，AA4是Arg，AA5是Met，且AA6是Gln，或(ii)AA1是Gin，AA2是Glu，AA3是Met，AA4是Arg，AA5是Met且AA6是Gln，且AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的1至3个被替换，条件是：当AA1被替换时，其被选自Glu、Asp和Asn的氨基酸替换；当AA2被替换时，其被选自Gln和Asp的氨基酸替换；当AA3被替换时，其被选自Ile和Leu的氨基酸替换；当AA4被替换时，其被选自Lys和Orn的氨基酸替换；当AA5被替换时，其被选自Leu、Ile和Val的氨基酸替换；和当AA6被替换时，其被选自Asn和Glu的氨基酸替换。3.根据权利要求2的化合物，其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的3个被替换。4.根据权利要求3的化合物，其中AA1、AA3和AA5被替换或AA2、AA4和AA6被替换。5.根据权利要求2的化合物，其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的2个被替换。6.根据权利要求5的化合物，其中AA2和AA6被替换，AA4和AA5被替换，AA1和AA2被替换，或AA1和AA3被替换。7.根据权利要求2的化合物，其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5和AA6中的1个被替换。8.根据权利要求7的化合物，其中AA1是Gln，AA2是Glu，AA3是Met，AA4是Arg，AA5是Met，-且AA6是Gln。9.根据前述权利要求的任意一项的化合物，其中R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，且R2选自-OH、-NH2和-NHR3，其中R3为C6至C18烷基基团，优选己基(NHC6H13)或十六烷基基团(NHC16H33)。10.化妆美容或药物组合物，其包含至少一种根据前述权利要求任意一项的通式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐，以及至少一种化妆美容或药学可接受的赋形剂或辅剂。11.根据权利要求10的组合物，其中所述的通式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆美容或药学可接受的盐掺入到化妆美容或药学可接受的递送系统或缓释系统，所述的系统选自：脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微米颗粒、纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、微乳和纳米乳，或吸附在固体有机聚合物或固体无机支持物上，所述的支持物选自滑石粉、膨润土、二氧化硅、淀粉和麦芽糊精。12.根据权利要求10或11任意一项的组合物，其中所述的组合物以选自下列的制剂存在：乳膏剂、多重乳剂、无水组合物、含水分散体、油、乳、香树脂、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液剂、水甘醇溶液剂、水凝胶剂、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发素、精华液、多糖膜、软膏剂、摩丝、润发油、粉末...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·阿尔米尼亚纳多梅内克，W·范登内斯特，M·德尔卡门利多，A·费勒蒙蒂埃尔，
申请(专利权)人：路博润先进材料公司，
类型：发明
国别省市：美国,US