一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于化学合成药物领域，具体涉及一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物及其制备方法和应用。所述具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物结构式如下式所示，其中R1为H或F；R2为H或者C1‑C12的烷基；R3为不含取代基或含有F、Cl、Br、甲基、‑CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的芳环，吡啶，嘧啶，噻唑或吡唑。本发明专利技术所述的氰氟酰胺类化合物对柑橘青霉菌、小麦赤霉菌、香蕉炭疽菌、荔枝炭疽菌、番茄枯萎菌、稻瘟病菌具有抑制活性，本发明专利技术所述的氰氟酰胺类化合物具有优良杀菌和抑菌活性。

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学合成药物领域，具体涉及一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
酰胺类杀菌剂是一类古老的杀菌剂，数量在杀菌剂中占有相当大的比例，约占所有杀菌剂总数的四分之一。该类化合物被作为杀菌剂已有近五十年的历史，且一直有结构新颖的品种报道。众多研究结果表明，酰胺类抗菌剂主要是通过影响病原菌的呼吸链电子传递系，从而达到抑制病原菌的生长，最终导致其死亡。日本农药株式会社，开发出含有三氟甲基的氟酰胺(Flutolanil)，氟酰胺是一种内吸性杀菌剂，用来防治某些担子菌纲真菌引起的病害，以及丝核菌引起的水稻纹枯病。氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等特性，氟原子的引入，有时可以使化合物的生物活性倍增。后期开发的含有氟原子的酰胺类杀菌剂越来越多。根据生物电子等排理论，以氟原子或含氟的基团如-CF3、-OCF3、-CF2H、-OCF2H导入先导药物结构中，并进行结构优化，以获取新农药品种。巴斯夫公司于2012年上市的氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)韩国LG生命科学公司研发的噻唑菌胺(ethaboxam)，日本农药公司开发的噻酰菌胺(tiadinil)，拜尔与住友化学共同研发的异噻菌胺(isotianil)，美国孟山都公司的噻氟菌胺(thifluzamide)等杀菌剂对稻瘟病菌有很好的抑制活性。其防治谱广，药效强，作用持久，且增产效果显著，兼具预防和治疗作用，具有非常优异的内吸传导活性。但是，一般情况下连续多年使用同种杀菌剂，会造成杀菌剂的药效下降。因此开发新型的氰氟酰胺类抗菌剂，具有重要的应用前景和价值。
技术实现思路
为解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物的应用。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物，其结构式如下式所示：其中R1为H或F；R2为H或者C1-C12的烷基；R3为吡啶，嘧啶，噻唑，吡唑，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的芳环，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的吡啶，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的嘧啶，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的噻唑，或者是含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的吡唑。所述氰氟酰胺化合物的合成方法如下：将2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸或者是2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酰氯与胺类化合物缩合得到所述氰氟酰胺化合物。反应原料为2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸与胺类化合物时，反应时间为4～16h，反应温度为25℃～60℃；反应原料为2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酰氯与胺类化合物时，反应时间为1.5～4h，反应温度为0℃～室温。优选的，所述胺类化合物包括：2-氨基-4-溴噻唑、2-氨基噻唑、2-氨基-5-硝基吡啶、2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯、2-氨基-4-甲基噻唑、2-氨基-4-溴-噻唑、1-甲基-5-氨基吡唑、2-氨基嘧啶、2-氨基吡啶、2-溴苯胺、苯胺、N-甲基苯胺、二环己基碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶中的至少一种。优选的，所述2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸可参照文献(Nature,2014,507,215–220.)公开的方法制备得到，制备步骤如下：(1)将邻羟基苯甲腈和氟溴乙酸乙酯加入反应容器，加入碱，在乙腈溶液中反应，得到2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸乙酯；(2)将2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸乙酯在碱性条件下水解反应得到2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸。步骤(1)所述的碱为碳酸铯、碳酸钾或DBU(中文名称为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。步骤(1)所述反应是在室温下反应2～5h。步骤(2)的反应时间为3～6h，反应温度为25～60℃。优选的，所述2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酰氯通过以下步骤制得：将2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙酸与过量的草酰氯，在0℃～室温下反应1～3小时，然后减压除去溶剂和过量的草酰氯，得到2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酰氯。按照上述制备步骤，所述氰氟酰胺化合物的其中一种合成路径如下：其中R1为H或F；R2为H或者C1-C12的烷基；R3为含有F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的芳环，吡啶，嘧啶，噻唑或吡唑；具体合成步骤如下：(1)将邻羟基苯甲腈(化合物1)和氟溴乙酸乙酯(化合物2)加入反应容器，加入碳酸铯，在乙腈溶液中反应，得到2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸乙酯(化合物3)；(2)将2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸乙酯(化合物3)在碱性条件下水解，60摄氏度反应3h得到2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸(化合物4)；(3)将2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸(化合物4)与胺类化合物(化合物5)缩合得到所述氰氟酰胺化合物(化合物6)，反应时间为4～16h，反应温度为25℃。本专利技术还提供了所述的氰氟酰胺抗菌剂在抑制柑橘青霉菌(Penicilliumitalicum)，小麦赤霉菌(Fusariumgraminearum)，香蕉炭疽菌(Colletotrichummusae)，荔枝炭疽菌(Colletotrichumgloeosporioides)，番茄枯萎菌(Fusariumoxysporum)和稻瘟病菌(Magnaporthegrisea)中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点及有益效果：本专利技术所述的氰氟酰胺类化合物具有优良杀菌和抑菌活性。将本专利技术所述的氰氟酰胺类化合物分别对柑橘青霉菌、小麦赤霉菌、香蕉炭疽菌、荔枝炭疽菌、番茄枯萎菌、稻瘟病菌进行抗菌活性研究，结果表明所述的氰氟酰胺抗菌剂对柑橘青霉菌、小麦赤霉菌、香蕉炭疽菌、荔枝炭疽菌、番茄枯萎菌和稻瘟病菌等具有抑制活性。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1：化合物2-(2-氰基苯氧基)-2-氟代-N-甲基-N-苯乙酰胺(6a)的合成参照文献(Nature,2014,507,215–220.)中公开的方法制备2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸。将2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸(化合物4)、N-甲基苯胺、DCC(二环己基碳二亚胺)和4-DMAP(4-二甲氨基吡啶)，按照摩尔比1:1.2:1.1:0.2加入到反应瓶中，化合物4的用量为1.5mmol。将反应体系在DCM溶剂(二氯甲烷)室温下搅拌反应16小时。反应结束后冷却，用短硅胶柱减压抽滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用PE:EtOAc＝1:1展开剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到淡黄色粉末的目标产物，溶液呈黄色，产率为83％。化合物(6a)的核磁分析数据如下：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.41–7.35(m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物，其特征在于，其结构式如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种具有抗菌活性的氰氟酰胺化合物，其特征在于，其结构式如下式所示：其中R1为H或F；R2为H或者C1-C12的烷基；R3为吡啶，嘧啶，噻唑，吡唑，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的芳环，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的吡啶，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的嘧啶，含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的噻唑，或者是含F、Cl、Br、甲基、-CH2OH、CO2Et、NO2或酯基取代的吡唑。2.权利要求1所述的氰氟酰胺化合物的合成方法，其特征在于，步骤如下：将2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸或者是2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酰氯与胺类化合物缩合得到所述氰氟酰胺化合物；反应原料为2-(2-氰基苯氧基)-2-氟乙酸与胺类化合物时，反应时间为4～16h，反应温度为2...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤日元，邓建超，林非，徐莉，朱柱，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44