一种含普瑞巴林的单室渗透泵控释片剂制造技术

本发明专利技术公开一种含普瑞巴林的单室渗透泵控释片剂，该片剂包含单层片芯、控释膜衣层及至少一个控释膜内的激光孔。片芯基本组成为普瑞巴林或其盐或水合物、稀释剂、粘合剂、润滑剂，不含膨胀性聚合物，所用辅料简单、经济，且可通过简单的直接压片工艺制得，控释膜衣层包含成膜材料、致孔剂和增塑剂。本发明专利技术的释药机制为水及生理介质通过控释膜溶解片芯内的水溶性活性组分和稀释剂形成跨膜的渗透压，溶解的活性组分通过控释膜上的小孔释放到片芯外，上述控释片剂能够在一定时间范围内以恒定的释药速率释放出治疗药物，可以最小化不同个体间的胃肠差异对药物吸收的影响。

A single chamber osmotic pump controlled release tablet containing pregabalin

The invention discloses a single chamber osmotic pump controlled release tablet containing pregabalin, which comprises a single layer core, a controlled release film coating layer and a laser hole in at least one controlled release film. The core is composed of pregabalin or its salt or hydrate, diluent, adhesive and lubricant. It does not contain expansive polymer. The excipients are simple and economical. The controlled-release film coating consists of film-forming material, pore-forming agent and plasticizer. The drug release mechanism of the invention is that water and physiological medium dissolve the water-soluble active components and diluents in the core of the tablet to form transmembrane osmotic pressure, and the dissolved active components are released out of the core of the tablet through the pores on the controlled-release membrane. The controlled-release tablet can release the therapeutic drug at a constant release rate within a certain time range. It can minimize the effect of gastrointestinal differences on drug absorption among individuals.

【技术实现步骤摘要】
一种含普瑞巴林的单室渗透泵控释片剂
本专利技术属于药物制剂
，涉及一种含普瑞巴林(pregabalin)的控释片剂，其适于(QD)每日口服一次。
技术介绍
普瑞巴林(pregabalin)化学名称为(S)-(+)3-氨甲基-5-甲基己酸，是一种新型钙离子通道调节剂，能结合钙通道的α-2-δ亚基，并与内源抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)有关。普瑞巴林被用于治疗癫痫、神经性疼痛和纤维肌痛等病症。普瑞巴林的市售速释(IR)剂型为普通胶囊，给药次数为每日2-3次。与每日服药超过2次相比，QD的给药形式可以改善患者的服药依从性；降低最高血药浓度，避免血药浓度的突然增加，从而减轻与剂量相关的任何副作用；增加有效血药浓度的维持时间进而提高疗效。但是，在设计含普瑞巴林的每日一次给药的剂型时存在一些问题，普瑞巴林通过L-氨基酸输送系统进行吸收，其并不显示均匀的胃肠道吸收。临床研究表明，普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的范围内被吸收。这表示普瑞巴林的平均吸收窗平均约为6小时或更短。常规的缓释剂型超过6小时已经通过结肠肝曲，药物由于无法被吸收而无法持续发挥药效。对于这种有吸收窗的药物，除了要控制药物的释放速率，还要尽可能增加药物在胃肠道上部的滞留时间。延长药物胃滞留时间制剂的原理主要可以归纳成以下几类，即胃膨胀制剂、胃漂浮制剂和胃粘附制剂。其中膨胀型胃滞留给药是用于普瑞巴林缓释剂型开发的主要方向。CN101330907A公开了一种用于每日一次口服的含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂的缓释剂型。该剂型膨胀后的尺寸存在通过幽门的可能性，进而导致未能出现药物的缓释模式。膨胀型胃滞留制剂容易由于患者肠胃条件差异引起个体吸收差异。CN105979936A公开了一种普瑞巴林缓释制剂。该剂型在CN101330907A公开的剂型基础上改变了基质材料，海藻酸钠和磷酸氢钙作基质材料虽优化了片剂溶胀尺寸及骨架刚性，但与SR相比其性能会受离子或盐以及pH影响，此外辅料中的离子性基团也存在相容性的风险。CN103702664A公开了一种通过两相控释系统的含普瑞巴林的缓释片，该剂型两相显示的膨胀性和漂浮性实现有效胃滞留，能最小化个体胃肠动力差异，两相控制药物释放不易出现突释，但是其含药控释相采用湿法制粒制备工艺，相较于直压工艺，流程繁琐且工艺放大存在风险。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了一种含普瑞巴林的渗透泵型控释配方及其制备方法。技术方案：一种含普瑞巴林的单室渗透泵控释片剂，由片芯、控释膜衣层和至少一个控释膜衣层上的激光孔组成，片芯包含普瑞巴林、稀释剂、粘合剂和润滑剂，控释膜衣层包含成膜材料、致孔剂和增塑剂，片芯中包含的普瑞巴林、稀释剂、粘合剂和润滑剂的重量百分比为：10％-55％：30％-85％：2％-18％：0.5％-2％；控释膜衣层中包含的成膜材料、致孔剂和增塑剂的重量百分比为：75％-95％：2％-20％：2％-20％，片芯与控释膜衣层之间有一层水溶性的密封包衣。所述控释膜衣层上至少两个激光孔，片芯与控释膜衣层之间的密封包衣材料为羟丙甲纤维素和滑石粉。所述片芯中的稀释剂具有水溶性，选自乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。所述片芯中的粘合剂具有水溶性，选自羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素中的一种或多种。所述片芯中的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。所述控释膜衣层中的成膜材料为非水溶性纤维素衍生物醋酸纤维素。所述控释膜衣层中的致孔剂选自蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、甘油、甘油三酯中的一种或多种。所述控释膜衣层中的致孔剂为聚乙二醇。所述控释膜衣层中的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。所述控释膜衣层中的增塑剂选自三醋酸甘油酯。所述片芯中的稀释剂还可以选自微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉等。所述片芯中的粘合剂还可以选自乙基纤维素及羧甲基纤维素钠等。有益效果：(1)在通过进食给药、睡前给药、尺寸排斥等方法保证足够胃滞留时间的前提下，与采用胃膨胀、胃漂浮或胃粘附技术的普瑞巴林缓控释制剂相比，本专利技术不使用常规的胃膨胀或胃漂浮延长胃滞留时间，释药行为不受介质环境pH值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，不会出现药物突释，在实现普瑞巴林在体内持续地释放和吸收同时，可以最小化不同个体间的胃肠差异对药物吸收的影响。(2)具有较好的体内外相关性。与速释剂型相比，药物以零级速率释放，能够在一定时间范围内以恒定的释药速率释放出治疗药物，降低了峰谷效应，使药物因血药浓度波动而产生的不良反应降低到最小，明显减少服药次数，提高患者服药的顺应性和有效性，对需要治疗的患者提供12至24小时的普瑞巴林控释配方，该渗透泵剂型可以提供连续、非脉冲式的治疗量的普瑞巴林，可以在服用后8至12小时达到血浆峰浓度含量，实现患者每日口服一次上述普瑞巴林控释制剂。(3)本专利技术提供一种不使用膨胀性聚合物的普瑞巴林渗透泵型控释制剂，与传统缓控释制剂相比，本专利技术片芯所用辅料简单、经济。(4)本专利技术为仅有单层片芯的渗透泵控释片剂，其中的片芯可以由常规的直接压片技术获得。附图说明图1为实施例2与胶囊150mg血药浓度曲线。具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的制备过程和实施效果，但本专利技术的保护范围并不局限于以下实施例。实施例1处方：I片芯II控释膜衣制备工艺：混合：将普瑞巴林、甘露醇和羟丙纤维素通过30目筛去除团块，处理后在物料混合机中混合20分钟；将硬脂酸镁过30目筛后再与普瑞巴林粉末混合3分钟后得到最终的共混物。压片：共混后的普瑞巴林粉末用圆形浅凹冲模置旋转式压片机直接压片，控制片剂硬度10-20kg。密封包衣(选择性)：片芯与控释膜衣之间可包覆一层水溶性的密封包衣，将包衣粉03A19322-CN透明溶于纯水中，用高效包衣锅对片芯进行密封层包衣，雾化压力0.1-0.2MPa，片床温度30-40℃，包衣液喷淋速率10-18g/min，密封包衣增重控制在3％-5％。控释膜包衣：将控释膜衣组分加入丙酮中搅拌直到得到透明溶液，对已包覆密封包衣的片剂用高效包衣锅进行控释膜包衣，雾化压力0.1-0.3MPa，片床温度15-25℃，喷液速度25-40g/min，控释膜包衣增重最终控制在4％-6％。打孔：用激光打孔机在半透膜包衣片一侧打一个0.4mm-0.8mm的小孔。实施例2处方：I片芯II控释膜衣制备工艺：混合：将普瑞巴林、甘露醇和聚维酮通过30目筛去除团块，处理后在物料混合机中混合20分钟；将硬脂酸镁过30目筛后再与普瑞巴林粉末混合3分钟后得到最终的共混物。压片：共混后的普瑞巴林粉末用圆形浅凹冲模置旋转式压片机直接压片，控制片剂硬度10-20kg。密封包衣(选择性)：片芯与控释膜衣之间可包覆一层水溶性的密封包衣，将包衣粉03A19322-CN透明溶于纯水中，用高效包衣锅对片芯进行密封层包衣，雾化压力0.1-0.2MPa，片床温度30-40℃，包衣液喷淋速率10-18g/min，密封包衣增重控制在3％-5％。控释膜包衣：将控释膜衣组分加入丙酮中搅拌直到得到透明溶液，对已包覆密封包衣的片剂用高效包衣锅进行控释膜包衣，雾化压力0.1-0.3MPa，片床温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含普瑞巴林的单室渗透泵控释片剂，其特征在于，由片芯、控释膜衣层和至少一个控释膜衣层上的激光孔组成，片芯包含普瑞巴林、稀释剂、粘合剂和润滑剂，控释膜衣层包含成膜材料、致孔剂和增塑剂，片芯中包含的普瑞巴林、稀释剂、粘合剂和润滑剂的重量百分比为：10％～55％：30％～85％：2％～18％：0.5％‑2％；控释膜衣层中包含的成膜材料、致孔剂和增塑剂的重量百分比为：75％～95％：2％～20％：2％～20％，片芯与控释膜衣层之间有一层水溶性的密封包衣。

【技术特征摘要】
1.一种含普瑞巴林的单室渗透泵控释片剂，其特征在于，由片芯、控释膜衣层和至少一个控释膜衣层上的激光孔组成，片芯包含普瑞巴林、稀释剂、粘合剂和润滑剂，控释膜衣层包含成膜材料、致孔剂和增塑剂，片芯中包含的普瑞巴林、稀释剂、粘合剂和润滑剂的重量百分比为：10％～55％：30％～85％：2％～18％：0.5％-2％；控释膜衣层中包含的成膜材料、致孔剂和增塑剂的重量百分比为：75％～95％：2％～20％：2％～20％，片芯与控释膜衣层之间有一层水溶性的密封包衣。2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述控释膜衣层上至少有两个激光孔，片芯与控释膜衣层之间的密封包衣材料为羟丙甲纤维素和滑石粉。3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片芯中的稀释剂具有水溶性，选自乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片芯中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：高飞，廖志勇，焦姣，徐超，何东奇，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32