本发明专利技术提供了由包埋在基于环糊精的MOF(CD‑MOF)中的药物分子组成的药物复合物。还提供了掺入药物复合物晶体用于口服施用于患者的药物片剂。此外，提供了使用阴离子交换反应制备药物复合物的方法和基于药物分子与环糊精的共结晶制备药物复合物的方法。药物复合物包括CD‑MOF以及与CD‑MOF超结构中碱金属阳离子缔合的去质子化药物阴离子。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于环糊精的多孔材料内的药物的摄取相关申请的交叉引用本申请要求于2015年11月15日提交的美国临时专利申请号62/255,490和于2016年11月2日提交的美国临时专利申请号62/416,334号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
技术介绍
考虑到大量高活性潜在药物候选物本质上是相对疏水性的，所以增强活性药物成分(API)的水溶性和生物利用度的新制剂的开发是现代药物递送的重要领域。此外，口服施用途径是高度优选的，因为它们导致患者的依从性增加并且避免针头/疼痛以及在制剂生产期间对无菌条件的需求。已经提出许多类型的口服制剂以克服与疏水性API的生物利用度差有关的障碍。这些制剂使用(i)胶束，(ii)微米/纳米乳液，(iii)脂质体，(iv)树枝状聚合物，(v)生物可降解聚合物和中孔二氧化硅纳米粒，和(vi)水溶性赋形剂(例如环糊精)等。布洛芬是一种广泛可用的和中度有效的非类固醇抗炎药(NSAID)，其具有较低的全身毒性，并且与一些其它NSAID(例如阿司匹林、吲哚美辛和吡罗昔康)不同，其具有相对较低的与胃损伤有关的副作用风险。该API已经被包埋在各种金属有机骨架(MOF)中，包括已经用各种官能团改性的UiO-66，导致载量范围从13至36重量百分比(wt.％)；MIL-53(Cr)和MIL-53(Fe)，其显示约20wt.％负荷能力；MIL-101(Cr)和10％NH2-MIL-101(Cr)，其分别具有46和47wt.％的载量；和分别具有26和58wt.％布洛芬载量的MIL-100和MIL-101。(参见(参见Cunha,D.；Gaudin,C.；Colinet,I.；Horcajada,P.；Maurin,G.；Serre,C.,RationalizationoftheentrappingofbioactivemoleculesintoaseriesoffunctionalizedporouszirconiumterephthalateMOFs.J.Mater.Chem.B2013,1,1101-1108；Silva,I.M.P.；Carvalho,M.A.；Oliveira,C.S.；Profirio,D.M.；Ferreira,R.B.；Corbi,P.P.；Formiga,A.L.B.,Enhancedperformanceofametal-organicframeworkanaloguetoMIL-101(Cr)containingaminegroupsforibuprofenandnimesulidecontrolledrelease.Inorg.Chem.Commun.2016,70,47-50；Horcajada,P.；Serre,C.；Vallet-Regi,M.；Sebban,M.；Taulelle,F.；Ferey,G.,Metal-organicframeworksasefficientmaterialsfordrugdelivery.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5974-5978；和Horcajada,P.；Serre,C.；Maurin,G.；Ramsahye,N.A.；Balas,F.；Vallet-Regi,M.；Sebban,M.；Taulelle,F.；Ferey,G.,Flexibleporousmetal-organicframeworksforacontrolleddrugdelivery.J.Am.Chem.Soc.2008,130,6774-6780.)。然而，几项研究已经考量了MOF的体内应用，作为金属离子和/或有机连接体的毒性结果，且已经考虑到体内活性的研究主要集中于静脉内而不是口服给药，结果所使用的MOF的水溶性差。
技术实现思路
本专利技术提供了由包埋在基于环糊精的MOF中的药物分子组成的药物复合物(CD-MOF)，使用阴离子交换反应制备药物复合物的方法，以及基于药物分子与γ-环糊精(γ-CD)的共结晶制备药物复合物的方法。药物复合物的一个实例包含：金属有机骨架，其包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面；和与碱金属阳离子缔合的作为电荷平衡阴离子的去质子化药物分子。在该药物复合物中，药物分子可具有至少10wt.％的载量，包括至少20wt.％。该药物复合物的一些实施方案中的CD-MOF是CD-MOF-1、CD-MOF-2或包含通过碱金属阳离子相互连接而形成通道的γ-环糊精环面的偏移通道金属有机骨架，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且所述骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。在该药物复合物的一些实施方案中，去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子，去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。形成药物复合物的方法的一个实施方案包含：在水溶性极性有机溶剂中形成包含游离酸形式的酸性药物分子和金属有机骨架的溶液，其中所述金属有机骨架包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面，并进一步包含与碱金属阳离子缔合的电荷补偿阴离子，且此外，其中极性有机溶剂促进游离酸形式的酸性药物分子的去质子化；并使去质子化的酸性药物分子与金属有机骨架的电荷补偿阴离子进行阴离子交换以形成载有去质子化酸性药物分子的金属有机骨架。在该方法的一些实施方案中使用的CD-MOF是CD-MOF-1、CD-MOF-2或偏移通道金属有机骨架，其包含通过碱金属阳离子彼此连接而形成通道的γ-环糊精环面，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且该有机骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。在该方法的一些实施方案中，去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子、去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。形成药物复合物的另一种方法包含：形成包含药物分子的碱金属盐、γ-环糊精和有机醇的溶液；并且在有机醇存在下共结晶药物分子的碱金属盐和γ-环糊精以形成金属有机骨架，所述金属有机骨架包含与γ-环糊精的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面，其中药物分子作为电荷平衡阴离子与碱金属阳离子缔合。在该方法的一些实施方案中形成的CD-MOF是CD-MOF-1、CD-MOF-2或偏移通道金属有机骨架，所述金属有机骨架包含通过碱金属阳离子彼此连接而形成通道的γ-环糊精环面，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且该有机骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。在方法的一些实施方案中，药物分子是去质子化布洛芬分子、去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。在阅读了以下附图、详细描述和所附权利要求之后，本专利技术的其它主要特征和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见。附图说明下面将参考附图描述本专利技术的示例性实施方案，其中同样的数字表示相同的要素。图1A描述了CD-MOF-1的固态结构。图1B描述了CD-MOF-1的结构式，揭示了单个γ-CD大环上钾离子的配位。图1C显示布洛芬的结构式。图2显示了在布洛芬钾盐存在下结晶的CD-MOF-1的1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物复合物，包含：金属有机骨架，其包含与γ‑环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ‑环糊精环面；和作为电荷平衡阴离子与碱金属阳离子缔合的去质子化药物分子；其中该药物复合物具有至少10wt.％的药物分子载量。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.15 US 62/255,490;2016.11.02 US 62/416,3341.药物复合物，包含：金属有机骨架，其包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面；和作为电荷平衡阴离子与碱金属阳离子缔合的去质子化药物分子；其中该药物复合物具有至少10wt.％的药物分子载量。2.权利要求1的复合物，其中所述金属有机骨架是CD-MOF-1。3.权利要求1的复合物，其中所述金属有机骨架是CD-MOF-2。4.权利要求1的复合物，其中所述金属有机骨架是包含通过碱金属阳离子相互连接而形成通道的γ-环糊精环面的偏移通道金属有机骨架，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且所述骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。5.权利要求1的复合物，其中所述去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子。6.权利要求2的复合物，其中所述去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子，并且...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·J·哈特裂帛，J·M·霍尔克劳夫特，J·F·斯托达尔特，D·P·费里斯，
申请(专利权)人：西北大学，阿卜杜勒阿齐兹国王科技城，
类型：发明
国别省市：美国,US
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