作为HIV整合酶抑制剂的稠合三环杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的稠合三环杂环化合物，及其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如本文中定义。本发明专利技术还涉及包含至少一种稠合三环杂环化合物的组合物和使用该稠合三环杂环化合物用于治疗或预防受试者中的HIV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HIV整合酶抑制剂的稠合三环杂环化合物专利
本专利技术涉及稠合三环杂环化合物、包含至少一种稠合三环杂环化合物的组合物和使用该稠合三环杂环化合物用于治疗或预防受试者中的HIV感染的方法。专利技术背景逆转录病毒指定的人免疫缺陷病毒(HIV)，特别是被称作HIV1型(HIV-1)病毒和2型(HIV-2)病毒的毒株，是包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)以及中枢和周围神经系统的退化的复杂疾病的病原体。逆转录病毒复制的一个共同特征是+前病毒DNA通过病毒编码的整合酶插入宿主细胞基因组—人T-淋巴样和单核细胞样细胞中的HIV复制中的所需步骤。整合被认为由整合酶在三个步骤中介导：具有病毒DNA序列的稳定核蛋白复合体的组装；从线性前病毒DNA的3’末端裂解两个核苷酸；在宿主靶位处作出的交错切口处共价连接前病毒DNA的凹进3’OH末端。该方法中的第四步骤(所得间隙的修复合成)可通过细胞酶实现。HIV的核苷酸序列显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner,L.等人,Nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh,H.等人,EMBOJ.4,1267(1985)；Power,M.D.等人,Science,231,1567(1986)；Pearl,L.H.等人,Nature,329,351(1987)]。所有三种酶已显示是HIV复制所必需的。已知充当HIV复制的抑制剂的一些抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂诸如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑(efavirenz)以及蛋白酶抑制剂诸如茚地那韦(indinavir)和奈非那韦(nelfinavir)。本专利技术的化合物是HIV整合酶的抑制剂和HIV复制的抑制剂。以下参考文献有兴趣用作背景：国际公开号WO11/045330和WO11/121105公开了具有HIV整合酶抑制活性的大环化合物。Kinzel等人,Tet.Letters2007,48(37):第6552-6555页公开了作为HIV-1整合酶抑制剂的骨架的四氢吡啶并嘧啶酮类化合物的合成。Ferrara等人,Tet.Letters2007,48(37),第8379-8382页公开了可用作HIV整合酶抑制剂的六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰胺衍生物的合成。Muraglia等人,J.Med.Chem.2008,51:861-874公开了作为有效和口服生物可利用的HIV-1整合酶抑制剂的双环嘧啶酮类化合物的设计和合成。US2004/229909公开了具有整合酶抑制活性的某些化合物。US7232819和US2007/0083045公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些5,6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺类化合物。US7169780、US7217713和US2007/0123524公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些N-取代的5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺类化合物。US7279487公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些羟基萘啶酮甲酰胺类化合物。US7135467和US7037908公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些嘧啶甲酰胺类化合物。US7211572公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些含氮稠环化合物。US7414045公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶甲酰胺类化合物、六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂䓬甲酰胺类化合物和相关化合物。WO2006/103399公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些四氢-4H-嘧啶并氧氮杂䓬甲酰胺类化合物、四氢吡嗪并嘧啶甲酰胺类化合物、六氢嘧啶并二氮杂䓬甲酰胺类化合物和相关化合物。US2007/0142635公开了用于制备六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸酯类化合物和相关化合物的方法。US2007/0149556公开了具有HIV整合酶抑制活性的某些羟基嘧啶酮衍生物。在US7115601、US7157447、US7173022、US7176196、US7192948、US7273859和US7419969中也公开了可用作HIV整合酶抑制剂的各种嘧啶酮化合物。US2007/0111984公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。US2006/0276466、US2007/0049606、US2007/0111985、US2007/0112190、US2007/0281917、US2008/0004265各自公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐和前药，其中：R1是C1-C6烷基或-(C1-C6烯基)-O-(C1-C6烷基)；R2是苯基，其任选地被最多达3个各自独立地选自卤素的环取代基取代；R3是–N(R4)2；R4的每次出现独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、-CH2-(C3-C7环烷基)、苯基、苄基、-C(O)-C(O)-N(R5)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-(C1-C6烯基)-O-(C1-C6烷基)和-C(O)-C1-C6烷基，其中-S(O)2-苯基基团的苯基部分可任选地被C1-C6烷基基团取代；或两个R4基团和与其所连接的共同氮原子连接以形成氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基基团；且R5的每次出现独立地选自H和C1-C6烷基。式(I)的化合物(在本文中也称作“稠合三环杂环化合物”)及其药学上可接受的盐或前药可用于例如抑制HIV病毒复制或复制子活性，或用于治疗或预防受试者中的HIV感染。不受任何特定理论束缚，据信该稠合三环杂环化合物通过抑制HIV整合酶来抑制HIV病毒复制。因此，本专利技术提供用于治疗或预防受试者中的HIV感染的方法，其包括向受试者给药有效量的至少一种稠合三环杂环化合物。在下文附带的详述中阐述本专利技术的细节。尽管在本专利技术的实践或测试中可以使用与本文描述的那些类似的任何方法和材料，但现在描述说明性方法和材料。在随后的说明书、实施例和所附权利要求书中进一步描述或将会显而易见本专利技术的其它实施方案、方面和特征。专利技术详述本专利技术涉及稠合三环杂环化合物、包含至少一种稠合三环杂环化合物的组合物和使用该稠合三环杂环化合物用于抑制HIV整合酶、抑制HIV病毒复制或用于治疗或预防受试者中的HIV感染的方法。定义和缩写本文所用的术语具有它们的普通含义且此类术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此和除非另行指明，以下定义在本说明书和权利要求书的通篇适用。化学名、常用名和化学结构可互换地用于描述相同结构。除非另行指明，无论术语是就其本身单独使用还是与其它术语组合使用，这些定义适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。除非另行指明，如本文和本公开通篇所用的以下术语应被理解为具有以下含义：“受试者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是灵长类动物。在另一个实施方案中，受试者是猴。在另一个实施方案中，受试者是黑猩猩。在又另一个实施方案中，受试者是猕猴。如本文所用的术语“有效量”是指当本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.31 CN PCT/CN2015/1001061.具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：R1是C1-C6烷基或-(C1-C6烯基)-O-(C1-C6烷基)；R2是苯基，其任选地被最多达3个各自独立地选自卤素的环取代基取代；R3是–N(R4)2;；R4的每次出现独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、-CH2-(C3-C7环烷基)、苯基、苄基、-C(O)-C(O)-N(R5)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-(C1-C6烯基)-O-(C1-C6烷基)和-C(O)-C1-C6烷基，其中-S(O)2-苯基基团的苯基部分可任选地被C1-C6烷基基团取代；或两个R4基团和与其所连接的共同氮原子连接以形成氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基基团；且R5的每次出现独立地选自H和C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物，其具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)：。3.权利要求1或2的化合物，其中R1是C1-C6烷基。4.权利要求3的化合物，其中R1是乙基。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2选自：。6.权利要求5的化合物，其中R2是：。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3是–N(R4)2，其中R4的每次出现独立地选自H和C1-C6烷基。8.权利要求7的化合物，其中R3是–NHCH2CH3。9.权利要求1或2的化合物，其中R1选自甲基、乙基、正丙基和-CH2CH2OCH3；R2选自：，且R3选自–NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2-环丙基、-NH-苄基、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2CF3、-NHCD2CD3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：余涛，ST瓦德尔，TH格雷厄姆，张永连，JA麦考利，AW斯坦福德，蔡家强，齐志奇，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US