具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用，属于具有生物活性的希夫碱衍生物的合成技术领域。具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：

Novel bioactive benzo [h] quinoline substituted Schiff base derivatives and their synthetic methods and Applications

The invention discloses a novel benzo [h] quinoline substituted Schiff base derivative with biological activity, a synthesis method and application thereof, and belongs to the technical field of synthesis of biological Schiff base derivatives. The bioactive novel benzo [h] quinoline substituted Schiff base derivatives are:

【技术实现步骤摘要】
具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用
本专利技术属于具有生物活性的希夫碱衍生物的合成
，具体涉及一种具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
癌症是全球范围内危害人类健康的重大疾病，美国癌症协会在全球癌症领域顶级杂志《CA：ACancerJournalforClinicians》杂志发布的最新数据显示，2017年美国将出现新发癌症病例1688780例，癌症死亡病例600920例，位居美国第二大死因。2016年1月25日，《CA：ACancerJournalforClinicians》也发表了我国国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据[1]。该研究分析结果提示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首。胃癌、食管癌和肝癌是紧随其后的我国发病率和死亡率较高的常见肿瘤。在中国，癌症已成为疾病死因之首，癌症已成为非常重要的公共健康问题。因此，加紧展开预防和治疗癌症的各种工作，如何有效治疗癌症已成为当前的热点研究领域。喹啉衍生物广泛存在于天然产物中，它是一类非常重要的含氮杂环化合物。含有这类母核结构的生物碱，如罂栗碱和喜树碱，它们具有多种生物活性，比如抗病毒[2]，抗肿瘤[3]，抑制剂[4]和抗疟疾[5]等活性。由于喹啉衍生物重要的药理活性，受到了药物化学研究者的高度重视，已被广泛应用于药物研发领域[6-9]。众所周知，希夫碱化合物是指含有碳氮双键的腙类化合物[10]如芳腙、酰腙[11]等化合物，也具有广泛的生物活性。因此本专利技术利用喹啉和希夫碱的广谱生物活性，以1-萘胺为先导分子，通过4-(2-芳基)苯并[h]喹啉甲醛与不同的芳肼盐酸盐或酰腙反应生成具有苯并[h]喹啉杂环的腙或酰腙的系列化合物，制备了42个未见报道的4-(2-芳基)苯并[h]喹啉芳腙类和芳酰腙类希夫碱衍生物。初步生物活性测试结果表明，这些化合物中的大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B(CDC25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B具有显著的抑制活性。参考文献：[1]WanqingChen,RongshouZheng,PeterD.CACancerJClins.,2015,66:115。[2]Chen,Y.L；Chen,I.L；Lu,C.M.Bioorg.Med.Chem.2004,12,387。[3]Nayyar,A；Malde,A；Coutinho,E.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7302。[4]Narender,P；Srinivas,U；Ravinder,M.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4600。[5]Baba,A；Kawamura,N；Makino,H.J.Med.Chem.1996,39,5176。[6]Roberta,R.S；Jose,M.F.S；Bianca,C.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,2308。[7]Li,K；Li,Y；Zhou,D.Bioorg.Med.Chem.2016,24,1889。[8]Nagabhushana,N；Jurupula,R；Udayakumar,D.J.Fluorine.Chem.2016,183,59。[9]Rita,C.C.C；Wagner,A.M；Tayara,P.S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1881。[10]Ravikumar,C.；Joe,I.H.；Jayakumar,V.S.Chem.Phys.Lett.2008,460,552。[11]Y.；Tunal1,Y.；Karaca,H.；I.Eur.J.Med.Chem.2010,45,3293。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法，该新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物具有抗肿瘤活性及对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制活性，初步活性数据表明大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B都表现出较为显著的抑制作用。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物，其特征在于该新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：其中6a：R1＝F，R2＝H；6b：R1＝F，R2＝OCH3；6c：R1＝F，R2＝CH3；6d：R1＝F，R2＝F；6e：R1＝F，R2＝Cl；6f：R1＝F，R2＝NO2；6g：R1＝F，R2＝CF3；6h：R1＝CF3，R2＝H；6i：R1＝CF3，R2＝NO2；6j：R1＝OCH3，R2＝H；6k：R1＝OCH3，R2＝OCH3；6l：R1＝OCH3，R2＝NO2；6m：R1＝OCH3，R2＝CH3；6n：R1＝OCH3，R2＝F；6o：R1＝OCH3，R2＝Cl；6p：R1＝OCH3，R2＝CF3；6q：R1＝H，R2＝OCH3；6r：R1＝H，R2＝H；6s：R1＝H，R2＝F；6t：R1＝H，R2＝Cl；6u：R1＝H，R2＝CH3；6v：R1＝H，R2＝NO2；6w：R1＝H，R2＝CF3；7a：R1＝F，7b：R1＝F，7c：R1＝F，7d：R1＝F，R3＝o-OHPh-；7e：R1＝F，R3＝Ph；7f：R1＝CF3，7g：R1＝CF3，7h：R1＝CF3，R3＝Ph；7i：R1＝CF3，R3＝o-OHPh-；7j：R1＝CF3，7k：R1＝OCH3，7l：R1＝OCH3，7m：R1＝OCH3，7n：R1＝OCH3，R3＝o-OHPh-；7o：R1＝OCH3，R3＝Ph；7p：R1＝H，R3＝Ph；7q：R1＝H，7r：R1＝H，7s：R1＝H，本专利技术所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：本专利技术所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物作为细胞周期分裂蛋白25B抑制剂在制备抗癌药物中的应用。本专利技术所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物作为选择性及高活性蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂在制备治疗糖尿病或/和肥胖症药物中的应用。本专利技术合成过程简单且成本低廉，制得的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物具有抗肿瘤活性及对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制活性，初步活性数据表明大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B都表现出较显著的抑制作用。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1.化合物的合成：以如下化合物为例进一步说明：1.12-(4-氟苯基)-4-苯并[h]喹啉甲酸甲酯1a的合成在250mL圆底烧瓶中加入(14.3g,100mmol)1-萘胺和等当量的4-氟苯甲醛(100mmol)，再加入35mL无水乙醇搅拌下溶解，然后滴加(18mL,200mmol)丙酮酸甲酯，80℃下回流反应，每小时采用薄层色谱监测法(TLC)监测一次至反应结束。最后加入约100mL水淬灭反应，用(3×50mL)乙酸乙酯萃取水相，合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物，其特征在于该新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物，其特征在于该新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：其中6a：R1＝F，R2＝H；6b：R1＝F，R2＝OCH3；6c：R1＝F，R2＝CH3；6d：R1＝F，R2＝F；6e：R1＝F，R2＝Cl；6f：R1＝F，R2＝NO2；6g：R1＝F，R2＝CF3；6h：R1＝CF3，R2＝H；6i：R1＝CF3，R2＝NO2；6j：R1＝OCH3，R2＝H；6k：R1＝OCH3，R2＝OCH3；6l：R1＝OCH3，R2＝NO2；6m：R1＝OCH3，R2＝CH3；6n：R1＝OCH3，R2＝F；6o：R1＝OCH3，R2＝Cl；6p：R1＝OCH3，R2＝CF3；6q：R1＝H，R2＝OCH3；6r：R1＝H，R2＝H；6s：R1＝H，R2＝F；6t：R1＝H，R2＝Cl；6u：R1＝H，R2＝CH3；6v：R1＝H，R2＝NO2；6w：R1＝H，R2＝CF3；7a：R1＝F，...

【专利技术属性】
技术研发人员：时蕾，徐晶晶，杨晓岚，刘统信，张贵生，毕晶晶，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41