密封剂制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种密封剂制剂，所述密封剂制剂包含含有纤维蛋白原和哺乳动物凝血级联的成员的外源激活剂的共混物。

Sealant formulations and their uses

The present invention relates to a sealant preparation comprising a blend of exogenous activators containing fibrinogen and members of a mammalian coagulation cascade.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】密封剂制剂及其用途
本公开涉及基于纤维蛋白原的密封剂制剂及其用途。
技术介绍
被视为与本专利技术所公开的主题的
技术介绍
相关的参考文献列出如下：-美国专利No.8,962,033本文对上述参考文献的承认不应被推论为意味着这些以任何方式与本专利技术所公开的主题的专利性相关。
技术介绍
用于止血的纤维蛋白密封剂制剂通常含有两种液体组分，即纤维蛋白原和凝血酶，它们被冷冻储存或以冻干状态储存。美国专利No.8,962,033描述了纤维蛋白基质，并且具体地描述了用于将纤维蛋白基质施用到渗漏组织上的方法，该方法包括将一定量的固体纤维蛋白密封剂共混物施用到组织上，该固体共混物包含能够在与纤维蛋白原反应时形成纤维蛋白的蛋白水解酶；以及随后向固体纤维蛋白密封剂上施用一定量的液体纤维蛋白密封剂制剂。固体纤维蛋白与液体纤维蛋白的组合在该组织上形成纤维蛋白基质。具体实施方式本公开基于在以液体形式储存时保持稳定的密封剂制剂的开发。具体地讲，根据其各方面中的第一方面，本公开提供了密封剂制剂，该密封剂制剂包含含有纤维蛋白原和哺乳动物凝血级联成员的激活剂的共混物，其中所述激活剂对于所述哺乳动物级联为外源的，并且所述成员在哺乳动物凝血级联中位于纤维蛋白原的上游。在一些实施方案中，该密封剂制剂是液体共混物。已发现该液体共混物能够在2℃-8℃下以及室温下稳定至少5天。在一些实施方案中，该激活剂包括毒液、毒液组分或毒液组分的类似物。毒液或毒液组分的示例包括但不限于蛇静脉酶、鲁塞尔蝰蛇毒X因子(RVV-X)、鲁塞尔蝰蛇毒V因子(RVV-V)、Noscarin、Oscutarin、Trocarin、Convulxin、Botrocetin以及所述毒液组分的任何组合。在一些实施方案中，该激活剂是蛇静脉酶。在一些实施方案中，该激活剂是RVV-X。在一些实施方案中，该激活剂是RVV-V。在一些实施方案中，该激活剂是RVV-X与RVV-V的组合。本公开还提供了施用装置，该施用装置包括容纳本文所公开的密封剂制剂的筒体；以及用于在需要时穿过其中递送密封剂制剂的可重新密封的开口。在一些实施方案中，该施用装置呈容纳液体形式的密封剂制剂的注射器的形式。根据又一个方面，本公开提供了伤口敷料，该伤口敷料包括容纳本文所公开的密封剂制剂的支持基质。根据另外一个方面，本公开提供了用于促进纤维蛋白凝块的形成的方法，该方法包括使血液与所公开的密封剂制剂接触。根据又一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者中的出血伤口的方法，该方法包括向所述伤口的至少一部分上施用一定量的本文所公开的密封剂制剂，所述密封剂制剂的量能有效促进受试者伤口中的凝血。最后，根据另一个方面，本文提供了试剂盒，该试剂盒包括如本文所公开的密封剂制剂，以及使用密封剂制剂促进所述伤口中的凝血的说明，所述说明包括将密封剂制剂施用到所述伤口的至少一部分上。附图说明为了更好地理解本文公开的主题并且举例说明如何可在实践中实施该主题，现在参照附图仅通过非限制性示例来描述各实施方案，其中：图1是示出作为蛇静脉酶浓度的函数的凝结时间的曲线图。图2是示出密封剂制剂在室温下或在2℃-8℃下储存后凝结时间的稳定性的曲线图，该稳定性是添加蛇静脉酶后的时间(分钟)的函数。图3是示出密封剂制剂在室温下或在2℃-8℃下储存后凝结时间的稳定性的曲线图，该稳定性是添加蛇静脉酶后的时间(天)的函数。图4是示出在含或不含RVV-V的情况下作为RVV-X浓度的函数的平均凝结时间的曲线图。图5是示出在含或不含RVV-V的情况下作为RVV-X浓度的函数的平均凝结时间的对数的曲线图。图6是示出作为添加RVV-X后的时间(分钟)的函数的在室温下或在2℃-8℃下储存时凝结时间(秒)的平均值的曲线图。图7是示出作为添加RVV-X后的时间(天)的函数的在室温下或在2℃-8℃下储存时凝结时间的稳定性的曲线图。具体实施方式本专利技术基于即用型全合一(AIO)密封剂制剂的开发。本专利技术人已开发了可在注射器(单个筒体)中递送而不会出现堵塞(例如，由非期望的凝血引起)的制剂，堵塞是目前可用的密封剂普遍存在的现象。具体地讲，已发现通过将纤维蛋白原与凝血级联中的关键成员之一的激活剂(即，不直接作用于纤维蛋白原的激活剂)组合，即使呈液体形式，组合的共混物也是稳定的。该制剂将为液体稳定的，这是由于该制剂不含凝血所需的任何酶前体，例如凝血酶原、因子X等。在含有该成员(例如酶原)的血液的存在下，凝血将被激活剂快速激活。如非限制性实施例中所示，使用作用于纤维蛋白原上游的凝血级联成员的激活剂，可以将血浆的凝结时间显著减少到不到30秒，而不使用激活剂时需要超过490秒。已发现激活剂与纤维蛋白原的混合物即使在室温(本文定义为等于或介于20-25℃之间的温度)下也能稳定至少5天并且不受冻融的影响。因此，根据第一方面，本文提供了密封剂制剂，该密封剂制剂包含含有纤维蛋白原和哺乳动物凝血级联成员的激活剂的共混物，其中所述激活剂对于所述哺乳动物级联为外源的，并且所述成员在凝血级联中位于所述纤维蛋白原的上游。在本专利技术的上下文中，术语“密封剂制剂”应当理解为组织粘合剂，该制剂具有的成分在与组织或血液接触时会反应，随后形成为组织粘合剂，从而阻止出血和/或密封例如脑脊液(CSF)、淋巴液、胆汁、胃肠道(GI)内容物、肺空气渗漏等的生理渗漏。在本公开的上下文中，应当理解，制剂成分彼此不相互作用并且基本上是惰性的直至它们与激活剂作用于其上的成员进行接触。一旦该成员被激活剂激活，凝血就开始并且形成基于纤维蛋白凝块的组织粘合剂。该密封剂制剂包含至少纤维蛋白原与激活剂的共混物。当提及“共混物”时，其应当理解为至少纤维蛋白原与激活剂的任何形式的混合物、均质和非均质的混合物。该共混物可包含如下进一步详述的其他成分。然而，该制剂不含(即，不存在)被激活剂激活的凝血级联的成员，或所述激活剂下游的凝血级联的任何活性成员。换句话讲，该制剂被设计为仅包含彼此不相互作用的凝血级联的组分。因此，该制剂不包含凝血酶，因为该凝血酶会与纤维蛋白原相互作用。在本公开的上下文中，该共混物是液体共混物。当提及液体共混物时，其应当理解为在室温下为液体的共混物。就此而言，本公开还涵盖冷冻形式的密封剂制剂，使得在使用时，该产品在室温下解冻成其液体状态。该制剂包含促进凝血形成的至少两种组分，一种是纤维蛋白原，另一种是激活剂。在本专利技术的上下文中，该激活剂是在与血液接触时致使成员发生生物化学变化而变为其活性形式的生物或化学实体。在一些实施方案中，该激活剂对于哺乳动物、特别是对于哺乳动物的凝血级联为外源的。在该上下文中，应当理解，外源激活剂是指能够激活哺乳动物物种的凝血级联但通常不存在于该特定哺乳动物物种中的材料(诸如蛋白质)。例如(但不限于此)通常不存在于哺乳动物的血液中的蛇毒酶蛇静脉酶是人凝血级联成员的激活剂。因此，当使用术语“外源的”时，仅仅是为了将激活剂与哺乳动物凝血级联内通常所含的组分区分开。在一些实施方案中，该激活剂是在哺乳动物凝血级联的所述成员上游具有活性的蛋白水解酶(但对于特定哺乳动物级联为外源的，即不天然参与特定哺乳动物凝血级联)。在一些实施方案中，该激活剂是蛋白酶。在一些实施方案中，该蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。在一些其他实施方案中，该蛋白酶是金属蛋白酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种密封剂制剂，所述密封剂制剂包含含有纤维蛋白原和哺乳动物凝血级联的成员的激活剂的共混物，其中所述激活剂对于所述哺乳动物级联为外源的，并且所述成员在所述哺乳动物凝血级联中位于纤维蛋白原的上游。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.11 US 62/2539501.一种密封剂制剂，所述密封剂制剂包含含有纤维蛋白原和哺乳动物凝血级联的成员的激活剂的共混物，其中所述激活剂对于所述哺乳动物级联为外源的，并且所述成员在所述哺乳动物凝血级联中位于纤维蛋白原的上游。2.根据权利要求1所述的密封剂制剂，其中所述共混物呈干燥形式或呈液体共混物的形式。3.根据权利要求1或2所述的密封剂制剂，其中所述共混物包含摩尔比率介于70,000:1与25:1之间的纤维蛋白原和所述激活剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的密封剂制剂，其中所述凝血级联的所述成员是酶原。5.根据权利要求1至4中任一项所述的密封剂制剂，其中所述激活剂属于非人来源。6.根据权利要求1至5中任一项所述的密封剂制剂，其中所述激活剂包括毒液、毒液组分或毒液组分的类似物。7.根据权利要求6所述的密封剂制剂，其中所述毒液组分选自蛇静脉酶、鲁塞尔蝰蛇毒X因子(RVV-X)、鲁塞尔蝰蛇毒V因子(RVV-V)、Noscarin、Oscutarin、Trocarin、Convulxin、Botrocetin以及所述毒液组分的任何组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的密封剂制剂，其中所述激活剂是在所述凝血级联的所述成员上游有活性的蛋白水解酶或所述蛋白水解酶的重组形式。9.根据权利要求7或8所述的密封剂制剂，其中所述激活剂是蛇静脉酶。10.根据权利要求7或8所述的密封剂制剂，其中所述激活剂是RVV-X。11.根据权利要求7或8所述的密封剂制剂，其中所述激活剂是RVV-V。12.根据权利要求10或11所述的密封剂制剂，其中所述激活剂是RVV-X与RVV-V的组合。13.根据权利要求1至12中任一项所述的密封剂制剂，其中所述激活剂对凝血酶原有活性。14.根据权利要求1至12中任一项所述的密封剂制剂，其中所述激活剂对因子X有活性。15.根据权利要求1至12中任一项所述的密封剂制剂，其中所述激活剂对因子V有活性。16.根据权利要求1至15中任一项所述的密封剂制剂，其不含凝血酶或凝血酶的功能类似物。17.根据权利要求1至16中任一项所述的密封剂制剂，其包含钙。18.根据权利要求1至17中任一项所述的密封剂制剂，其中通过冷沉淀法获得所述纤维蛋白原。19.根据权利要求1至17中任一项所述的密封剂制剂，其中所述纤维蛋白原是生物活性组分2(BAC2)。20.根据权利要求1至17中任一项所述的密封剂制剂，其中所述纤维蛋白原是冷沉淀物衍生的抗血友病因子制备物的生物活性组分。21.根据权利要求1至20中任一项所述的密封剂制剂，其在室温下稳定至少5天。22.根据权利要求1至20中任一项所述的密封剂制剂，其在2℃-8℃下稳定至少5天。23.一种施用装置，包括(i)筒体，所述筒体容纳密封剂制剂，所述密封剂制剂包含含有纤维蛋白原和哺乳动物凝血级联的成员的激活剂的共混物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：A迪安格利斯，AJ乔曼，
申请(专利权)人：伊西康公司，
类型：发明
国别省市：美国,US