本发明专利技术公开一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用，本发明专利技术通过五步反应，可简洁有效地合成系列结构新颖的手性苯并咪唑卡宾前体化合物，并在手性侧链取代基中引入含孤对电子的含氧官能团，此类配体可以作为二齿配体与金属中心形成络合物，在金属催化反应体系中会表现出优越的反应活性，并有望在不对称反应中得到高对映异构体的催化产物。
【技术实现步骤摘要】
一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
氮杂环卡宾(N-heterocycliccarbenes,NHCs)的研究历史可以追溯到1962年Wanzlick对其的首次报道，但直到1991年Arduengo等首次分离得到稳定的NHC单体—咪唑-2-碳烯，NHCs配体的研究才引起广泛的关注。与膦配体比较而言，氮杂卡宾配体具有以下特点：1)更强的σ供电性和较弱的π接受性使得NHC能够与过渡金属形成更加稳定的金属络合物，并表现出更好的空气和热力学稳定性；2)与膦配体“edge-to-face”的空间布局所不同，五元氮杂环卡宾配体多具有契形近平面的空间结构，其电性因素和空间布局可以分离相对独立。基于此，氮杂环卡宾配体在有机化学及金属有机化学领域扮演着越来越重要的角色，在许多重要的反应中氮杂环卡宾配体的催化性能已经超过传统的膦配体。就目前而言，国内外课题组所发展的无论是单齿还是双齿手性NHC配体，其基本结构单元主要基于五元环的咪唑或者二氢咪唑等结构，其中作为代表性骨架之一的苯并咪唑卡宾配体研究较少，尚处于起步阶段。苯并咪唑卡宾配体碳谱中卡宾碳的化学位移值为231.47ppm，与不饱和咪唑卡宾δ(CNHC～210-220ppm)有显著差异，更接近于饱和咪唑啉卡宾碳的化学位移δCNHC～240ppm，推测卡宾中心的这种去屏蔽效应可能归因于五元环电子离域的减少。另外此类配体中五元环的几何参数亦在饱和咪唑啉-2-碳烯的值的范围内，其C＝C键长与饱和咪唑环的C-C键长相近。1999年，Hahn等人在Chemistry—AEuropeanJournal上首次报道了苯并咪唑卡宾配体的合成，并对其电性和结构特征进行探讨，其结构如下。手性苯并咪唑卡宾配体的研究始于2001年，Diver课题组在OrganicLetters上首次报道了N原子联结有手性侧链的苯并咪唑卡宾前体盐，但是并未应用在不对称催化反应之中，该类手性卡宾前体盐结构如下。2003年，南加州大学的Jung课题组在AngewandteChemieInternationalEdition上报道了一种结构颇具特色的手性三齿苯并咪唑卡宾钯络合物及其二聚体，并在不对称氧化Heck反应中取得优异的对映选择性(ee>90％)，其结构如下。随后Sakaguchi课题组将同类型的手性配体应用于铱催化的酮的不对称氢硅烷化反应、钌催化的酮的不对称氢转移反应、铜催化的不饱和烯酮的不对称共轭加成反应等，取得了相对较好的对映选择性。2003年至2013年期间，中国科学院上海有机所的施敏课题组将他们设计的具有轴手性的苯并咪唑卡宾配体应用于过渡金属催化的多种不对称反应，包括铑催化的不对称氢硅烷化反应、钯催化的不饱和烯酮的不对称共轭加成反应、钯催化的亚胺的不对称加成反应、钯催化的醇的不对称氧化动力学拆分等反应，取得了较好的对映选择性。此类配体的结构如下。最近，本课题组设计合成了系列新的手性苯并咪唑卡宾前体盐，并在铑催化的芳香醛的不加成反应中获得中等偏上的对映选择性，构建系列具有重要作用的手性二芳基仲醇化合物。纵观苯并咪唑卡宾配体的发展历程，该领域尚处在起步阶段。尽管如此，此类骨架的卡宾配体在部分催化反应中的应用已表现出一定的优势。因此，开发新的手性苯并咪唑卡宾配体及其金属络合物的合成方法具有重要意义，不但能丰富卡宾化学分类学本身的涵义，而且能应用于不对称反应而降低部分手性药物合成中间体的生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是通过一条简洁的有机合成路线，开发一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用，从而扩大其在药物中间体合成反应及有机不对称合成反应中的应用范畴。一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：或其对映异构体其中，R1选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、甲基、异丁基；R2选自苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、异丙基、叔丁基和环己基；R3选自氢、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基；R4选自氯离子、溴离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子。优选地，该化合物的结构选自：一种如上所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(ⅰ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅰ)所示的手性胺醇和叔丁基二甲基氯硅烷在4-二甲氨基吡啶和三乙胺作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物，反应通式如下：(ⅱ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅱ)所示的TBS保护胺醇类化合物和1,2二溴苯，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅲ)化合物；(ⅲ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅲ)所示的光学纯2-溴苯胺类化合物和芳香胺类化合物，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅳ)化合物，反应通式如下：(ⅳ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅳ)所示的手性二胺溶于原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，在路易斯酸作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅴ-A)化合物；反应通式如下：(ⅴ)将如通式(Ⅴ-A)所示的氮杂环卡宾前体盐和酰氯在碱性条件下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅴ-B)化合物，反应通式如下：优选地，所述的步骤(ⅰ)中式(Ⅰ)化合物和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.1，反应温度为室温20～30℃，反应时间为3～5小时。优选地，所述的步骤(ⅱ)的反应温度为80～120℃，反应时间为5～12小时，式(Ⅱ)化合物、1,2二溴苯、催化剂、碱的摩尔比为1.2:1:0.1～0.01:1～2；所述的碱优选叔丁醇钠、叔丁醇钾。优选地，所述的步骤(ⅲ)的反应温度为80～120℃，反应时间为12～16小时，式(Ⅲ)化合物、芳香胺类化合物、催化剂、碱的摩尔比为1:1.2:0.1～0.05:2～3；所述的碱优选叔丁醇钠、叔丁醇钾。优选地，所述的步骤(ⅳ)的反应温度为80～120℃，反应时间为5～20小时，式(Ⅳ)化合物、路易斯酸的摩尔比为1:1～10。一种如上所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的应用，其特征在于，该化合物用作如下反应的催化剂：其中，Ar分别为苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基；该反应的反应过程如下：在非质子溶液中，将醋酸钯和所述的氮杂环卡宾前体化合物、4-苄基吡啶、如通式(Ⅵ)所示的化合物在碱作用下反应，然后从反应产物中收集式(Ⅶ)化合物；反应温度为60-80℃，反应时间为12-18h，其中4-苄基吡啶、(Ⅵ)化合物、碱、氮杂环卡宾前体化合物、醋酸钯的摩尔比为1:1.2:1:3:0.075:0.05。优选地，所述的非质子溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环中的任一种，所用的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂中的任一种。一种如权利要求1所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的应用，其特征在于，该化合物用作如下反应的催化剂：其中，Ar1和Ar2分别为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基等；该反应的反应过程如下：在非质子溶液中，依次加入如通式(Ⅷ)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：
【技术特征摘要】
1.一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：或其对映异构体：其中，R1选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、甲基、异丁基。R2选自苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、异丙基、叔丁基和环己基。R3选自氢、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基。R4选自氯离子、溴离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子。2.根据权利要求1所述的具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该化合物的结构选自：3.一种如权利要求1所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(ⅰ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅰ)所示的手性胺醇和叔丁基二甲基氯硅烷在4-二甲氨基吡啶和三乙胺作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物，反应通式如下：(ⅱ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅱ)所示的TBS保护胺醇类化合物和1,2二溴苯，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅲ)化合物；(ⅲ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅲ)所示的光学纯2-溴苯胺类化合物和芳香胺类化合物，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅳ)化合物，反应通式如下：(ⅳ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅳ)所示的手性二胺溶于原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，在路易斯酸作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅴ-A)化合物；反应通式如下：(ⅴ)将如通式(Ⅴ-A)所示的氮杂环卡宾前体盐和酰氯在碱性条件下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅴ-B)化合物，反应通式如下：4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ⅰ)中式(Ⅰ)化合物和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.1，反应温度为室温20～30℃，反应时间为3～5小时。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ⅱ)的反应温度为80～120℃，反应时间为5～12小时，式(Ⅱ)化合物、1,2二溴苯、催化剂、碱的摩尔比为1.2:1:0.1...
【专利技术属性】
技术研发人员：李杰，杨帆，周碧辉，何卫平，
申请(专利权)人：浙江大学城市学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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