用于治疗斑秃的生物标志物制造技术

本发明专利技术公开的主题涉及允许斑秃的改善的诊断和预后以及该疾病的有效治疗的生物标志物，包括并入能够鉴定将响应于这样的治疗的患者子群的生物标志物的方法和并入能够跟踪这样的治疗的进展的生物标志物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗斑秃的生物标志物相关申请的交叉引用本申请要求于2015年8月14日提交的美国临时专利申请序列号62/205,476的优先权，其全部内容通过引用并入本文。资助信息本专利技术在国立卫生研究院授予的NIH基金号R01AR056016、R21AR061881和5U01AR067173下在政府支持下完成。政府对本专利技术享有一定的权利。1.引言本专利技术公开的主题涉及允许斑秃的改善的诊断和预后以及该疾病的有效治疗的生物标志物，包括并入能够鉴定将响应于这样的治疗的患者子群的生物标志物的方法和并入能够跟踪这样的治疗的进展的生物标志物的方法。2.背景斑秃(AA)是一种自身免疫性皮肤病，其中毛囊是免疫攻击的目标。患者典型地呈现出通常在头皮上的圆形或卵形的脱发斑块，其可以自发地消退、持续或进展为涉及头皮或全身。该疾病的三种主要表型变体是通常局限于头皮或胡须区域的小卵形区域的斑块型AA(AAP)，涉及整个头皮的全秃(AT)，和涉及整个身体表面区域的普秃(AU)。目前没有FDA批准的用于AA的药物，并且治疗通常是经验性的，但通常包括观察、未证实功效的广谱免疫抑制治疗、局部免疫治疗或病灶内类固醇。更严重的疾病形式AU和AT往往难以治疗。此外，皮肤科医生和治疗医师中普遍存在的假设是，长期存在的AU和AT变得无法恢复，或者将头皮转变为“烧伤”状态，这得到了由疾病持续时间和治疗响应性之间的负相关性的支持。尽管其发病率很高，仍然需要生物标志物来鉴定疾病的严重程度以及对疾病的有效治疗，包括并入能够鉴定将响应于这样的治疗的患者子群的生物标志物的方法和并入能够跟踪这样的治疗的进展的生物标志物的方法。3.概述本公开内容涉及允许改善斑秃的诊断和预后以及该疾病的有效治疗的生物标志物。在某些实施方案中，治疗受试者中的脱发症(AA)的方法包括通过检测指示该疾病的严重程度的生物标志物来鉴定所述受试者中的AA疾病严重程度并且对所述受试者施用适合于所鉴定的疾病严重程度的治疗性干预。本专利技术公开的主题进一步提供了治疗受试者的AA的方法，其包括通过检测指示具有AA的受试者对JAK抑制剂治疗的响应的倾向的生物标志物来鉴定所述倾向，并且如果所鉴定的生物标志物指示受试者将响应所述抑制剂的倾向，则向所述受试者施用JAK抑制剂。本专利技术公开的主题进一步提供了治疗受试者中的斑秃(AA)的方法，其包括向患有AA的受试者施用JAK抑制剂；并检测指示对JAK抑制剂治疗的响应性的生物标志物。在某些实施方案中，对本专利技术公开的生物标志物的所述检测是在从受试者获得的样品上进行的，并且样品选自皮肤，血液，血清，血浆，尿液，唾液，痰，粘液，精液，羊水，漱口液和支气管灌洗液。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，样品是皮肤样品。在某些实施方案中，样品是血清样品。在某些实施方案中，生物标志物是基因表达标志。在某些实施方案中，基因表达标志包含以下多组基因中的一种或多种的基因表达信息：KRT相关基因；CTL相关基因；和IFN相关基因。在某些实施方案中，KRT相关基因包含DSG4，HOXC31，KRT31，KRT32，KRT33B，KRT82，PKP1和PKP2。在某些实施方案中，CTL相关基因包含CD8A，GZMB，ICOS和PRF1。在某些实施方案中，IFN相关基因包含CXCL9，CXCL10，CXCL11，STAT1和MX1。在某些实施方案中，基因表达标志是斑秃病活动指数(ALADIN)。在某些实施方案中，基因表达标志是包含表A中列出的一个或多个基因的斑秃基因标志(AAGS)。在某些实施方案中，基因表达标志是IKZF1、DLX4或其组合。在某些实施方案中，本文公开的生物标志物的检测通过核酸杂交测定进行。在某些实施方案中，通过微阵列分析进行检测。在某些实施方案中，通过聚合酶链式反应(PCR)或核酸测序进行检测。在某些实施方案中，生物标志物是蛋白质。在某些实施方案中，使用与蛋白质特异性结合的试剂检测蛋白质的存在。在某些实施方案中，试剂是单克隆抗体或其抗原结合片段，或多克隆抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，检测通过酶联免疫吸附测定(ELISA)，免疫荧光测定或蛋白质印迹测定来进行。另一方面，本专利技术公开的主题提供了用于治疗受试者中的斑秃(AA)的试剂盒，其包含一种或多种用于检测指示受试者疾病严重程度的生物标志物的检测试剂和一种或多种用于治疗AA的治疗试剂。本专利技术公开的主题可以进一步提供用于治疗受试者中的斑秃(AA)的试剂盒，其包含一种或多种用于检测指示受试者响应用于治疗AA的治疗试剂的倾向的生物标志物的检测试剂和一种或多种用于治疗AA的治疗试剂。在某些实施方案中，试剂盒还包含一个或多个探针组，阵列/微阵列，生物标志物特异性抗体和/或珠子。在某些实施方案中，试剂盒还包含说明书。在某些实施方案中，治疗试剂可以选自JAK抑制剂。在某些实施方案中，所述JAK抑制剂是与Jak1/Jak2/Jak3/Tyk2/STAT1/STAT2/STAT3/STAT4/STAT5a/STAT5b/STAT6/OSM/gp130/LIFR/OSM-Rβ基因或Jak1/Jak2/Jak3/Tyk2/STAT1/STAT2/STAT3/STAT4/STAT5a/STAT5b/STAT6/OSM/gp130/LIFR/OSM-Rβ蛋白相互作用的化合物。在某些实施方案中，JAK抑制剂可选自鲁索替尼(INCB018424)，托法替尼(CP690550)，酪氨酸磷酸化抑制剂AG490(CAS编号：133550-30-8)，莫米洛替尼(CYT387)，帕瑞替尼(SB1518)，巴利替尼(LY3009104)，fedratinib(TG101348)，BMS-911543(CAS编号：1310726-60-3)，来妥替尼(CEP-701)，氟达拉滨，表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)，培非替尼，ABT494(CAS编号：1310726-60-3)，AT9283(CAS编号：896466-04-9)，decernmotinib，filgotinib，gandotinib，INCB39110(CAS编号：1334298-90-6)，PF04965842(CAS编号：1622902-68-4)，R348(R-932348,CAS编号:916742-11-5；1620142-65-5),AZD1480(CAS编号:935666-88-9),cerdulatinib,INCB052793,NS018(CAS编号:1239358-86-1(游离碱)；1239358-85-0(HCl)),AC410(CAS编号:1361415-84-0(游离碱)；1361415-86-2(HCl)),CT1578(SB1578,CAS编号:937273-04-6),JTE052,PF6263276,R548,TG02(SB1317,CAS编号:937270-47-8)，lumbricusrebellus提取物，ARN4079，AR13154，UR67767，CS510，VR588，DNX04042，贯叶金丝桃素，其衍生物、氘代变体、盐，或其组合。在某些实施方案中，检测试剂可以选自荧光试剂，发光试剂，染料，放射性同位素，其衍生物或其组合。4.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者中的斑秃(AA)的方法，包括：(a)通过检测指示AA疾病严重程度的生物标志物来鉴定所述受试者中的AA疾病严重程度；和(b)向所述受试者施用适合于所鉴定的疾病严重程度的治疗干预。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.14 US 62/205,4761.一种治疗受试者中的斑秃(AA)的方法，包括：(a)通过检测指示AA疾病严重程度的生物标志物来鉴定所述受试者中的AA疾病严重程度；和(b)向所述受试者施用适合于所鉴定的疾病严重程度的治疗干预。2.一种治疗受试者中的斑秃(AA)的方法，包括：(a)鉴定患有AA的受试者响应JAK抑制剂治疗的倾向，这通过检测指示所述倾向的生物标志物来进行；和(b)如果所鉴定的生物标志物指示所述受试者将响应所述抑制剂的倾向，则向所述受试者施用JAK抑制剂。3.一种治疗受试者中的斑秃(AA)的方法，包括：(a)向所述受试者施用JAK抑制剂；和(b)检测指示对JAK抑制剂治疗的响应性的生物标志物；和(c)随后基于所述响应性，通过(1)持续施用JAK抑制剂、(2)改变JAK抑制剂的施用或(3)中止施用JAK抑制剂调整JAK抑制剂的施用。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述生物标志物的检测在从所述受试者获得的样品上进行，并且所述样品选自皮肤、血液、血清、血浆、尿液、唾液、痰、粘液、精液、羊水、漱口水和支气管灌洗液。5.权利要求4的方法，其中所述受试者是人。6.权利要求4的方法，其中所述样品是皮肤样品。7.权利要求4的方法，其中所述样品是血清样品。8.权利要求4的方法，其中所述生物标志物是基因表达标志。9.权利要求8的方法，其中所述基因表达标志包括以下多组基因中的一种或多种的基因表达信息：KRT相关基因；CTL相关基因；和IFN相关基因。10.权利要求9的方法，其中所述KRT相关基因包含DSG4，HOXC31，KRT31，KRT32，KRT33B，KRT82，PKP1和PKP2。11.权利要求9的方法，其中所述C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·克里斯蒂安诺，R·克莱恩斯，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国,US