利培酮的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术公开了结合至利培酮的抗体或其结合片段，其可用于检测样品中的利培酮，诸如在竞争性免疫测定方法中。所述抗体或其片段可用于利培酮的床旁检测用的侧流测定装置中，包括在单个侧流测定装置中的阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和利培酮的多重检测。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利培酮的抗体及其用途序列表本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且所述序列表据此全文以引用方式并入本文。所述ASCII副本创建于2016年12月12日，命名为PRD3397USNP_SL.txt，并且大小为8,453字节。相关申请的交叉引用本申请要求提交于2015年12月17日的美国临时申请序列号62/268,898的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
本专利技术涉及免疫测定的领域，并且具体地涉及结合至利培酮的抗体，所述抗体可用于检测利培酮的免疫测定中。
技术介绍
精神分裂症是一种慢性且使人衰弱的精神疾病，影响了约0.45％-1％的世界人口(vanOs,J.；Kapur,S.“Schizophrenia”Lancet2009,374,635-645)。治疗的主要目的是实现对精神症状的持续缓解、降低复发的风险和后果并且改善患者机能和总体生活质量。虽然许多患有精神分裂症的患者能够用可用的抗精神病药物实现症状稳定性，但对药物的低遵从性是在每日施用的口服药物下复发的常见原因。多项探索不依从性的后果的研究(Abdel-Baki,A.；Ouellet-Plamondon,C.；Malla,A.“PharmacotherapyChallengesinPatientswithFirst-EpisodePsychosis”JournalofAffectiveDisorders2012,138,S3-S14)示出不按处方服用其药物的患有精神分裂症的患者具有较高的复发率、入院率和自杀率以及增加的死亡率。据估计，40％至75％的患有精神分裂症的患者难以遵从每日口服治疗方案(Lieberman,J.A.；Stroup,T.S.；McEvoy,J.P.；Swartz,M.S.；Rosenheck,R.A.；Perkins,D.O.；Keefe,R.S.E.；Davis,S.M.；Davis,C.E.；Lebowitz,B.D.；Severe,J.；Hsiao,J.K.“EffectivenessofAntipyschoticDrugsinPatientswithChronicSchizophrenia”NewEnglandJournalofMedicine2005,353(12),1209-1223)。治疗药物监测(TDM)是对药物，包括抗精神病药物的血清或血浆浓度的量化，以用于治疗监测和优化。这种监测允许例如识别未遵从其药物方案、未达到治疗剂量、在治疗剂量下无响应、具有次优耐药性、具有药代动力学药物-药物相互作用或具有导致不适当的血浆浓度的异常代谢的患者。患者吸收、分布、代谢以及排出抗精神病药物的能力存在相当大的个体差异。此类不同可由并发疾病、年龄、伴随药物或遗传特性引起。不同的药物制剂也可影响抗精神病药物的代谢。TDM允许针对个体患者进行剂量优化，从而改善治疗和功能结果。TDM还允许处方临床医生确保对处方剂量的依从性且确保达到有效血清浓度。至今，用于确定抗精神病药物的血清或血浆浓度的水平的方法涉及液相色谱(LC)与UV或质谱检测的联用以及放射免疫测定的使用(参见，例如，Woestenborghs等人，1990，MethodologicalSurveysinBiochemistryandAnalysis中的“OntheselectivityofsomerecentlydevelopedRIA's”20:241-246，AnalysisofDrugsandMetabolites,IncludingAnti-infectiveAgents；Heykants等人，1994，“ThePharmacokineticsofRisperidoneinHumans:ASummary”，JClinPsychiatry55/5，增刊：13-17；Huang等人，1993，“Pharmacokineticsofthenovelanti-psychoticagentrisperidoneandtheprolactinresponseinhealthysubjects”，ClinPharmacolTher54：257-268)。放射免疫测定检测利培酮和帕潘立酮中的一者或两者。Salamone等人在美国专利8,088,594中公开了使用检测利培酮和帕潘立酮二者，但不检测药理学上非活性代谢物的抗体的利培酮的竞争性免疫测定。针对特定免疫原开发了竞争性免疫测定中使用的抗体。IDLabsInc.(London，Ontario，Canada)出售了针对奥氮平(另一种精神病药物)的ELISA，其也利用了竞争性格式。使用说明指示测定被设计用于筛选目的并且旨在用于法医或研究用途，并且具体地不旨在用于治疗用途。使用说明推荐所有阳性样品应当利用气相色谱/质谱(GC-MS)来确认，并且指示所使用的抗体检测奥氮平和氯氮平(参见IDLabsInc.，“InstructionsForUseDataSheetIDEL-F083”，修订日期2011年8月8日)。这些方法中的一些，即HPLC和GC/MS可能是昂贵且劳动密集型的，并且通常仅在具有适当设备的大型或专业实验室中执行。存在对用于测定抗精神病药物的含量的其它方法的需要，具体地讲可在处方临床医生办公室(在可相应地以更加及时的方式调整对个体患者的治疗的情况下)和缺乏LC或GC/MS设备或需要快速测试结果的其它医疗设施中执行的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且其为选自下列的分离的抗体或其结合片段：a)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其结合片段，所述轻链可变区域包含选自SEQIDNO:3和SEQIDNO:7的氨基酸序列；b)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其片段，所述重链可变区域包含选自SEQIDNO:4和SEQIDNO:8的氨基酸序列；c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的重链可变区域；以及d)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链可变区域。本专利技术还涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮并且竞争能够结合上文鉴定的分离的抗体或其结合片段的表位，并且该表位与上文鉴定的抗体或其结合片段结合的表位相同。在一个实施方案中，本专利技术涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQIDNO:3或SEQIDNO:7具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQIDNO:3或SEQIDNO:7具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中，本专利技术涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并且其包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQIDNO:4或SEQIDNO:8具有至少80％序列同一性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并包含：a) 所述分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；或b) 所述分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区域。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.17 US 62/2688981.一种分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至利培酮，并包含：a)所述分离的抗体或其片段，其包含具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的重链可变区域；或b)所述分离的抗体或其片段，其包含具有SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链可变区域。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含具有所述氨基酸序列SEQIDNO:3的所述轻链可变区域和具有所述氨基酸序列SEQIDNO:4的所述重链可变区域。3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含具有所述氨基酸序列SEQIDNO:7的所述轻链可变区域和具有所述氨基酸序列SEQIDNO:8的所述重链可变区域。4.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含：a)轻链互补决定区域(CDR)1序列，其包含SEQIDNO:3的氨基酸残基44至54，b)轻链CDR2序列，其包含SEQIDNO:3的氨基酸残基70至76，c)轻链CDR3序列，其包含SEQIDNO:3的氨基酸残基109至117，d)重链CDR1序列，其包含SEQIDNO:4的氨基酸残基50至54，e)重链CDR2序列，其包含SEQIDNO:4的氨基酸残基69至85，以及f)重链CDR3序列，其包含SEQIDNO:4的氨基酸残基118至128。5.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体或其片段包含：a)轻链互补决定区域(CDR)1序列，其包含SEQIDNO:7的氨基酸残基44至54，b)轻链CDR2序列，其包含SEQIDNO:7的氨基酸残基70至76，c)轻链CDR3序列，其包含SEQIDNO:7的氨基酸残基109至117，d)重链CDR1序列，其包含SEQIDNO:8的氨基酸残基50至54，e)重链CDR2序列，其包含SEQIDNO:8的氨基酸残基69至85，以及f)重链CDR3序列，其包含SEQIDNO:8的氨基酸残基118至128。6.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合片段选自下列的片段：Fv、F(ab')、F(ab')2、scFv、微抗体和双价抗体片段。7.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。8.一种测定试剂盒，其包含根据权利要求1所述的抗体。9.一种测定装置，其包含根据权利要求1所述的抗体。10.根据权利要求9所述的测定装置，其中所述装置为侧流测定装置。11.一种检测样品中的利培酮的方法，所述方法包括：(i)使样品与用可检测的标记物标记的根据权利要求1所述的抗体接触，其中标记的抗体和存在于所述样品中的利培酮形成标记的复合物；以及(ii)检测所述标记的复合物以便检测所述样品中的利培酮。12.一种用于检测样品中的利培酮的竞争性免疫测定方法，所述方法包括：(i)使样品与根据权利要求1所述的抗体以及与利培酮或利培酮的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体和所述利培酮或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品利培酮与所述利培酮或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体而竞争；以及(ii)检测所述标记以便检测样品利培酮。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述利培酮或其竞争性结合配偶体用所述可检测的标记物标记。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗体用可检测的标记物标记。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述免疫测定在侧流测定装置上进行，并且将所述样品施加至所...

【专利技术属性】
技术研发人员：B萨卡拉恩，TR德科利，T土布斯，L科特，M维利根，PR哈斯帕斯拉哥，E赫利赫兰科，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE