一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法技术

本发明专利技术公开了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，该方法包括以肝素钠粗品为原料，经过盐解、沉淀、溶解、氧化、沉淀、溶解、氧化、沉淀、溶解、冻干等步骤，得到了质量稳定可控的肝素钙产品。本发明专利技术肝素钙的生产方法以粗品肝素钠为原料，通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙，克服了现有技术中阳离子交换树脂的钙钠置换对树脂活化要求高、需要大量用水、操作繁琐、生产成本高的问题。本发明专利技术的方法简化了生产步骤，减少杂质的引入，可以得到高纯度、高收率、高活性且质量稳定可控的肝素钙产品，产品质量高于现行的EP药典标准，本工艺操作简便，生产成本低，易于工业化大生产，具有重要应用前景。

A method for producing heparin calcium from crude heparin sodium

The invention discloses a method for producing heparin calcium from crude heparin sodium. The method comprises the steps of salting, precipitating, dissolving, oxidizing, precipitating, oxidizing, precipitating, dissolving and freeze-drying, and the crude heparin sodium is used as raw material to obtain a stable and controllable quality heparin calcium product. The production method of heparin calcium takes crude heparin sodium as raw material, achieves calcium conversion by adding hydrogen peroxide to oxidize and remove impurities and discoloration, and overcomes the problems of high requirements for resin activation, large amount of water, complicated operation and high production cost caused by calcium-sodium replacement of cation exchange resin in the prior art. The method simplifies the production steps, reduces the introduction of impurities, and can obtain heparin calcium products with high purity, high yield, high activity and stable and controllable quality. The product quality is higher than the current EP Pharmacopoeia standard. The process is simple to operate, low production cost, easy to industrialize and large-scale production, and has an important application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法
本专利技术涉及生物医药领域，具体地说是涉及一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法。
技术介绍
抗血栓药物包括肝素类、非肝素抗血小板凝集药物、酶类及其他四个小亚类，肝素类和酶类基本上以生化药物为主。其中肝素类占有最大的市场份额，生物活性肝素自被发现起在临床应用已有近百年历史，它是预防手术后血栓形成和治疗急性静脉血栓的首选药物。另外，肝素及其衍生物还广泛用于调血脂、抗炎、抗过敏以及免疫调节等，到目前它仍是最重要的生化药物之一，也是我国主要出口创汇药物之一。在肝素类中又以肝素类药物占主导，低分子肝素钙和低分子肝素钠分别占有整个抗血栓类药物20％和7％的市场份额。由于肝素对Ca2+离子的亲和力比对Na+离子的亲和力强，在使用肝素钠时，往往会在各个不同的组织，特别是在血管和毛细管等部位引起钙的沉积，尤其是大剂量皮下注射，钙的螯合作用破坏邻近毛细血管的渗透力，因而产生瘀点和血肿现象。肝素钙，即低分子肝素钙或低分子量肝素钙，其化学名称：硫酸氨基葡聚糖钙。据报道，肝素钠和肝素钙的生物活性是一致的。肝素钙在体内外均能延缓或阻止血液凝固，其抗凝机理复杂，对凝血的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性、妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白、防止血小板凝聚。肝素钙还可降低血脂，降低LDL和VLDL，升高HDL，改变血液黏滞度，保护血管内皮细胞，预防动脉粥样硬化，促进血液流动，改善冠状动脉循环等作用。由于它是以钙盐形式在体内发挥作用，经皮下注射后，在血液循环中缓慢扩散，不会减少局部细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，几乎无肝素钠皮下注射引起局部出血的副作用，适用于预防和治疗血栓-血栓栓塞性疾病以及血栓形成，肝素钙还具有较明显的抗肾素和抗醛固酮活性，因而也可用于人工肾、人工肝和体外循环使用。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。专利CN105218704A提供了一种肝素钙的制备方法，该方法将肝素钠溶解，然后进行树脂吸附、洗涤、洗脱、醇沉、溶解、氧化、过滤、醇沉、溶解过滤、干燥得到肝素钙成品。该工艺在将产品从钠盐转为钙盐时，采用阴离子交换树脂，树脂活化要求高，需要大量用水，操作繁琐、所需生产成本高。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术的上述不足，提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，本专利技术采用以粗品肝素钠为原料，通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙，步骤简单，成本低；通过本专利技术的方法制备肝素钙，产品纯度高、活性高且质量稳定可控。为了实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，该方法包括以下步骤：(1)盐解：取粗品肝素钠完全溶解于水中，然后取氯化钠固体溶解在粗品肝素钠水溶液中，用氢氧化钠调节溶液pH至8～9后，盐解15～30分钟后停止反应，加入氯化钙，升温83～90℃保温30min，冷却约60℃后过滤，得到粗品肝素钠盐解液；(2)沉淀：用盐酸调节步骤(1)的粗品肝素钠盐解液pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(3)溶解：弃去上清液，下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解；(4)氧化：用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(3)获得的溶液pH至10～11后，室温下加入过氧化氢溶液，氧化20～24小时后停止反应，所述过氧化氢溶液体积为步骤(3)获得的溶液体积的1％～3％；(5)沉淀：将步骤(4)中料液过滤，滤液用盐酸调节pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(6)溶解：弃去上清液，下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解；(7)氧化：用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(6)获得的溶液pH至10～11后，室温下加入过氧化氢溶液，氧化20～24小时后停止反应，得到氧化料液，所述过氧化氢溶液体积为步骤(6)获得的溶液体积的1％～3％；(8)沉淀：将步骤(7)中料液过滤，滤液用盐酸调节pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(9)溶解：弃去上清液，在下层沉淀物中加入纯化水溶解，得到溶解液；(10)冻干：将步骤(9)得到的溶解液在-50℃～-5℃下冻干，得到肝素钙成品。进一步地，在所述步骤(1)中，粗品肝素钠与水的质量份数比为1：(10～15)，粗品肝素钠与氯化钠的质量份数比为1:(0.2～0.4)，粗品肝素钠与氯化钙的质量份数比为1:(0.2～0.4)。进一步地，所述步骤(1)的盐解反应是在40℃～45℃条件下进行的。进一步地，所述步骤(2)中使用的乙醇体积是步骤(1)的粗品肝素钠盐解液体积的0.8～1.2倍。进一步地，所述步骤(3)和步骤(6)中使用的氯化钙溶液浓度均为10％～25％，步骤(3)和步骤(6)中加入氯化钙溶液的质量为粗品肝素钠质量的18～22倍。进一步地，所述步骤(4)和步骤(7)中过氧化氢溶液的浓度为均25％～35％。进一步地，所述步骤(5)中使用乙醇体积是步骤(4)中所得料液体积的0.8～1.2倍。进一步地，所述步骤(8)中使用乙醇体积是步骤(7)中所得料液体积的0.8～1.2倍。本专利技术的有益效果在于：与现有技术相比，本专利技术提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，本专利技术采用以粗品肝素钠为原料，通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙，克服了现有技术中阳离子交换树脂的钙钠置换对树脂活化要求高、需要大量用水、操作繁琐、生产成本高的问题。本专利技术的方法简化了生产步骤，减少杂质的引入，可以得到高纯度、高收率、高活性且质量稳定可控的肝素钙产品，产品质量高于现行的EP药典标准，本工艺操作简便，生产成本低，易于工业化大生产，具有重要应用前景。附图说明图1为实施例1的硫曲唑啉吗啉盐合成步骤图；具体实施方式展示一下实例来具体说明本专利技术的某些实施例，且不应解释为限制本专利技术的范围。对本专利技术公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件进行改进，所有这些改进，均应落入本专利技术的的精神和范围之内。实施例1：本实施例中提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，该方法包括如下步骤：1、称取10kg粗品肝素钠加入10倍的纯化水后，在50℃下搅拌2.0小时后溶解；然后在水溶液中加入2kg的氯化钠，用氢氧化钠调节pH至8.0后，升温至43℃，搅拌反应3小时，加入2kg氯化钙，升温85℃，保温30分钟，冷却至60℃，过滤，得到粗品肝素钠盐解液。2、用盐酸调节步骤1的粗品肝素钠盐解液至pH＝7.0，按料液体积加入0.8倍的乙醇，混合液静置10小时后分层；3、弃去上清液，下层沉淀物加入180千克的10％的氯化钙溶液溶解；4、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤3中的溶液使pH至10.0后，室温下加入30％的过氧化氢溶液，体积为步骤3中的溶液体积的1％，搅拌反应24小时后停止反应；5、将步骤4中的反应料液过滤，滤液用盐酸调节pH至7.0，按料液体积加入0.8倍的乙醇，混合溶液静置10小时；6、弃去步骤5中上清液，下层沉淀物加入180千克的25％的氯化钙溶液溶解；7、用饱和氢氧化钙溶液调节步骤6中获得溶液pH至10.0后，室温下加入30％的过氧化氢溶液，体积为料液体积的3％，搅拌反应22小时后停止反应；8、将步骤7获得的料液过滤，滤液用盐酸调节pH至7.0，按料液体积加入1.0倍的乙醇，静置5小时，弃去上清液，在沉淀中加入纯化水溶解，得到溶解液；9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)盐解：取粗品肝素钠完全溶解于水中，然后取氯化钠固体溶解在粗品肝素钠水溶液中，用氢氧化钠调节溶液pH至8～9后，盐解15～30分钟后停止反应，加入氯化钙，升温83～90℃保温30min，冷却约60℃后过滤，得到粗品肝素钠盐解液；(2)沉淀：用盐酸调节步骤(1)的粗品肝素钠盐解液pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(3)溶解：弃去上清液，下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解；(4)氧化：用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(3)获得的溶液pH至10～11后，室温下加入过氧化氢溶液，氧化20～24小时后停止反应，所述过氧化氢溶液体积为步骤(3)获得的溶液体积的1％～3％；(5)沉淀：将步骤(4)中料液过滤，滤液用盐酸调节pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(6)溶解：弃去上清液，下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解；(7)氧化：用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(6)获得的溶液pH至10～11后，室温下加入过氧化氢溶液，氧化20～24小时后停止反应，得到氧化料液，所述过氧化氢溶液体积为步骤(6)获得的溶液体积的1％～3％；(8)沉淀：将步骤(7)中料液过滤，滤液用盐酸调节pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(9)溶解：弃去上清液，在下层沉淀物中加入纯化水溶解，得到溶解液；(10)冻干：将步骤(9)得到的溶解液在‑50℃～‑5℃下冻干，得到肝素钙成品。...

【技术特征摘要】
1.一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)盐解：取粗品肝素钠完全溶解于水中，然后取氯化钠固体溶解在粗品肝素钠水溶液中，用氢氧化钠调节溶液pH至8～9后，盐解15～30分钟后停止反应，加入氯化钙，升温83～90℃保温30min，冷却约60℃后过滤，得到粗品肝素钠盐解液；(2)沉淀：用盐酸调节步骤(1)的粗品肝素钠盐解液pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(3)溶解：弃去上清液，下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解；(4)氧化：用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(3)获得的溶液pH至10～11后，室温下加入过氧化氢溶液，氧化20～24小时后停止反应，所述过氧化氢溶液体积为步骤(3)获得的溶液体积的1％～3％；(5)沉淀：将步骤(4)中料液过滤，滤液用盐酸调节pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(6)溶解：弃去上清液，下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解；(7)氧化：用饱和氢氧化钙溶液调节步骤(6)获得的溶液pH至10～11后，室温下加入过氧化氢溶液，氧化20～24小时后停止反应，得到氧化料液，所述过氧化氢溶液体积为步骤(6)获得的溶液体积的1％～3％；(8)沉淀：将步骤(7)中料液过滤，滤液用盐酸调节pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；(9)溶解：弃去上清液，在下层沉淀物中加入纯化水溶解，得到溶解液；(10)冻干：将步骤(9)得到的溶解液在-50℃～-...

【专利技术属性】
技术研发人员：董凯，干浩，张庆华，韩自江，黄珑，罗锡川，何锐，倪爱民，汤恒义，
申请(专利权)人：湖北亿诺瑞生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42