一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途，属于医药领域。该酰胺类化合物的结构如式I所示，其制备方法包括：在碱性条件下，在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行缩合反应。这种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具有长效的感觉和/或运动阻滞活性，可用于制备长效的局部麻醉药或镇痛药，药效时间长、副作用小，用药安全性高。

Amide compound, pharmaceutical composition, preparation method and use thereof

The invention provides an amide compound, a pharmaceutical composition thereof, a preparation method and a use thereof, belonging to the pharmaceutical field. The structure of the amide compounds is shown in formula I. The preparation method includes condensation reaction of compound II with compound III in organic solvent under alkaline condition. This amide compound or its pharmaceutically acceptable salt has long-acting sensory and/or motor blockade activity and can be used to prepare long-acting local anesthetics or analgesics with long efficacy, low side effects and high safety.

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
本专利技术涉及医药领域，具体而言，涉及一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及用途。
技术介绍
局部麻醉药，既可以通过对患者椎管内神经根、神经干、神经束支、神经末梢等的阻滞产生区域或局部的麻醉而进行手术操作，也可以产生区域或局部的镇痛。临床上，无论是手术时的麻醉或镇痛、或者手术后的疼痛治疗、或者慢性疼痛、癌性疼痛的治疗，局部麻醉药都占有重要的地位。特别是手术后的疼痛治疗、或者慢性疼痛、癌性疼痛的治疗，都迫切的需要一种长时效的局部麻醉药。目前临床上单次注射给予局部麻醉药作用时间有限，通常在3～6小时之间，其不能保证术后疼痛高峰期的镇痛需求、也不能满足临床上慢性疼痛、癌性疼痛的治疗需求，而通过其它方式延长局部麻醉药的作用时长也存在明显缺点。鉴于此，为满足临床需求，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的酰胺类化合物，其具有长效的感觉和/或运动阻滞活性，且副作用小，用药安全性高，可用于制备长效的局部麻醉药或镇痛药，有效克服现有技术中局部麻醉药作用时间短的缺陷。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1代表取代或未取代的C6～10芳基；R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂化烷基组成的群组；R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；其中，R1代表C1～6烷基、取代或未取代的C6～10芳基；n代表1～5；m代表1～5。一种上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：在碱性条件下，在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行缩合反应；一种上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备麻醉或镇痛药物中的应用。一种药物组合物，其包括上述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂。与现有技术相比，本专利技术的有益效果例如包括：本专利技术提供的这种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具有长效的感觉和/或运动阻滞活性，且相比于现有的局麻药或者反应底物QX314(或羟基QX314)，起效时间长、副作用小、用药安全性高，适用于制备长效的局部麻醉药或镇痛药。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。第一方面，本实施方式提供一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1代表取代或未取代的C6～10芳基；R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂化烷基组成的群组；R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；其中，R1代表C1～6烷基、取代或未取代的C6～10芳基；n代表1～5；m代表1～5。进一步地，R1代表取代或未取代的苯基，或者，R1代表苯基或甲基取代的苯基；或者，R1代表苯基或间二甲苯基。进一步地，R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基组成的群组；优选的，R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基组成的群组；优选的，R2和R3独立的选自取代或未取代的C1～6烷基。优选地，R2和R3独立地为甲基、乙基或丙基。进一步地，n代表1、2、3或4；优选地，n代表1或2。进一步地，m代表1、2、3或4；优选地，m代表1或2。进一步地，R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；其中，R1为取代或未取代的C6～10芳基；优选地，R4选自由取代或未取代的下列基团组成的群组：C6～10芳基、C1～6烷基和C3～8的环烷烃；取代基选自卤素、烷基、烷氧基和苯基组成的群组。优选地，R4选自取代或未取代的苯基(例如包括：苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、烷基取代的苯基、-CF3取代的苯基)；取代或未取代的烷基(例如包括：丁基、叔丙基、卤素取代的乙基、苯基)；取代或未取代的环烷烃(例如包括环己烷、甲基取代的环己烷)。优选地，R4选自取代或未取代的苄基，取代基选自卤素、烷基、烷氧基和苯基组成的群组。优选地，R4选自-SO2R1，R1为取代或未取代的苯基。进一步地，R4选自下列基团组成的群组：按照本
的惯例，这里在结构式中使用用于描绘基团部分或取代基与核心或主链结构连接处的键。进一步的，X-代表平衡离子，可选用药学上可接受的阴离子，例如硫酸根离子、亚硫酸根离子、氯离子、溴离子、硝酸根离子、磷酸根离子、磷酸二氢根离子、醋酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸盐根离子、对甲苯磺酸根离子、酒石酸盐根离子、甲酸根离子、丙酸根离子、庚酸根离子、草酸根离子、苯甲酸根离子、丙二酸根离子、丁二酸根离子、顺丁烯二酸根离子、羟基丁酸根离子、枸橼酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、乳酸根离子或扁桃酸根离子等。进一步地，如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐为如下编号1～28所述的任一具体化合物：在上述表格中，化合物的编号对应于相应实施例的编号，例如，化合物1对应于实施例1中的制备方法及相关参数。本专利技术中，如式(I)所示的酰胺类化合物，其“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。所述的无机酸盐优选硫酸盐、亚硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐。所述的有机酸盐优选醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、丙酸盐、庚酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、羟基丁酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐或扁桃酸盐。本专利技术中，部分如式(I)所示的酰胺类化合物中，具有一个或多个手性碳原子，因此其也可以有外消旋物、非对映体混合物和纯对映体存在，所有这些异构体均属本专利技术范围之内。本专利技术中，使用以下定义：“C1～6烷基”是指1～6个饱和和/或不饱和碳原子和氢原子组成的直链或支链一价残基，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基(Bu)、异丁基、叔丁基(t-Bu)、乙烯基、戊烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，其可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自如下定义的取代基所取代。“C6～10芳基”是指6～10个碳原子和氢原子组成的芳香基团，例如苯基、萘基等。其可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自如下定义的取代基所取代，例如卤素、取代或未取代的C1～4烷基、取代或未取代的烷氧基。“环烷基”是指非芳族的含有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12、13或14个碳原子的一价单环、双环或三环残基，每种都可以是饱和或不饱和的，并且可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自本专利技术定义的取代基所取代。“杂环烷基”是指非芳族的含有3，4，5，6，7，8，9，10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1代表取代或未取代的C6～10芳基；R2和R3独立地选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂化烷基组成的群组；R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C3～8的环烷烃组成的群组；其中，R1代表C1～6烷基、取代或未取代的C6～10芳基；n代表1～5；m代表1～5。2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3独立地选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的环烷基组成的群组；优选的，R2和R3独立的选自由氢、取代或未取代的C1～6烷基组成的群组；优选的，R2和R3独立的选自取代或未取代的C1～6烷基。3.根据权利要求1所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n代表1、2、3或4；优选地，m代表1、2、3或4。4.根据权利要求1所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自由-SO2R1、取代或未取代的C6～10芳基、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红艳，叶新，王敏，
申请(专利权)人：成都联创蓉成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51