氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用。该氯地孕酮自微乳组合物包含主药氯地孕酮和辅料，所述辅料包含油相油酸乙酯、表面活性剂吐温‑80、助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。本发明专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物的体外释放速率明显优于原研药

【技术实现步骤摘要】
氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用
本专利技术属于药物制剂
，尤其涉及一种氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用。
技术介绍
氯地孕酮，化学名：6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是第一代孕激素药物，具有较强的孕激素活性、抗雌激素活性及较弱的糖皮质激素活性，无雄激素活性及抗盐皮质激素活性。其作用机理因所含成分、制剂、剂量和用法的不同而各异。如其与雌激素组成的复方制剂以抑制排卵为主，小剂量单独使用以阻碍受精为主，大剂量则以抗着床为主。目前，该药在临床上应用最广泛的制剂形式是德国制药公司生产的原研药它是由2mg氯地孕酮与0.03mg炔雌醇组成的复方口服避孕药，自上市起已在欧洲、拉美等国家得到迅速的推广与使用。除主要用于女性避孕外，尚兼具治疗痛经、雄激素过剩相关疾病(如痤疮、脂溢性皮炎、女性型脱发、多毛症、良性前列腺增生等)及改善经期不适等非避孕益处，其安全性与有效性已在大量的临床研究和应用中被充分证实。但是，作为第一代孕激素药物，氯地孕酮的用药剂量相比活性更高的第二代或第三代孕激素而言较大，具有类早孕反应、乳房胀痛、白带增多、月经失调等系列副作用。尤其是在长期服用的情况下所产生的副作用一直被人们所关注，如能通过改善药物的释放特性、提高药物的口服生物利用度等方式，从而达到减小临床用药剂量、降低副作用的目标，无疑将有利于氯地孕酮的临床应用。迄今为止，有关氯地孕酮新剂型的研究尚未见文献报道，人们期望能够开发出一种降低氯地孕酮剂量、但疗效不低于原研药的口服新制剂。
技术实现思路
本专利技术是鉴于上述技术课题而完成的，目的是提供一种降低氯地孕酮剂量、但疗效不低于原研药的口服新制剂。专利技术人经过深入研究，意外地发现：通过将氯地孕酮与特定油相、表面活性剂以及助表面活性剂制备成自微乳组合物，氯地孕酮的口服生物利用度比原研药提高了近两倍。具体而言，本专利技术通过以下技术方案实现：本专利技术提供一种氯地孕酮自微乳组合物，其包含主药氯地孕酮和辅料；所述辅料以质量百分含量计包含：28～36％的油相：油酸乙酯、35～45％的表面活性剂：吐温-80、以及24～32％的助表面活性剂：二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。优选地，所述辅料以质量百分含量计包含：30～34％的油相油酸乙酯、38～42％的表面活性剂吐温-80、以及26～30％的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。优选地，本专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物中，所述助表面活性剂中二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为1:2～1:1。优选地，本专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物中，所述主药和辅料的质量比为1：499～1：249。优选地，本专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物中，所述辅料以质量百分含量计包含：油相32％、表面活性剂40％、助表面活性剂28％。优选地，本专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物中，所述助表面活性剂中，二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为3:4。优选地，本专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物中，所述氯地孕酮为醋酸氯地孕酮。优选地，本专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物中，所述主药和辅料的质量比为1：499。本专利技术也提供上述氯地孕酮自微乳组合物的制备方法，包含如下步骤：a.按照比例称取主药氯地孕酮、油相油酸乙酯、表面活性剂吐温-80、助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400；b.采用磁力搅拌器对上述称取的各组分进行温和搅拌，直至形成稳定均一的体系，即得氯地孕酮自微乳组合物。本专利技术所提供的氯地孕酮自微乳组合物的体外释放速率明显优于原研药且与原研药相比，可以极大程度地提高氯地孕酮的口服生物利用度，因此有望在临床使用中降低氯地孕酮的给药剂量，从而达到降低副作用，提高用药者使用依从性等目的。附图说明图1为实施例1中分别以二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400和丙二醇为助表面活性剂绘制的伪三元相图；图2为实施例2中的氯地孕酮自微乳组合物的电镜图；图3为实施例2中的氯地孕酮自微乳组合物的粒径分布图；图4为实施例2中的氯地孕酮自微乳组合物的Zeta电位图；图5-图8为实施例3中氯地孕酮自微乳组合物与原研药在四种不同释放介质中的体外释放曲线图；图9为实施例4中氯地孕酮自微乳组合物与原研药在大鼠体内24h的药时曲线图。具体实施方式本专利技术的说明书中，如无特别说明，％代表质量百分含量，比例代表质量比。本专利技术的实施方式提供一种氯地孕酮自微乳组合物，其包含主药氯地孕酮和辅料。在本专利技术的一些实施方式中，辅料以质量百分含量计包含：油相28～36％：油酸乙酯、表面活性剂35～45％：吐温-80、助表面活性剂24～32％：二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。在本专利技术的一些实施方式中，助表面活性剂中二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为1:2～1:1。在本专利技术的一些实施方式中，主药和辅料的质量比为1：499～1：249。在本专利技术的优选实施方式中，辅料以质量百分含量计包含：油相32％、表面活性剂40％、助表面活性剂28％。在本专利技术的优选实施方式中，助表面活性剂中二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为3:4。在本专利技术的优选实施方式中，主药和辅料的质量比为1：499。在本专利技术的另一些实施方式中，也提供了上述氯地孕酮自微乳组合物的制备方法，包含如下步骤：a.按照比例称取主药氯地孕酮、油相油酸乙酯、表面活性剂吐温-80、助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400；b.采用磁力搅拌器对上述称取的各组分进行温和搅拌，直至形成稳定均一的体系，即得氯地孕酮自微乳组合物。实施例1氯地孕酮自微乳组合物的处方前研究1.氯地孕酮在各辅料中平衡溶解度的测定取油相、表面活性剂及助表面活性剂各2ml至10ml具塞试管中，分别加入过量氯地孕酮原料药(约50mg)，涡旋混匀后置37℃恒温水浴振荡器中振摇72h(110rpm)使达溶解平衡，取1ml至1.5mlEP管中，离心(15000rpm，10min)，上清液用异丙醇稀释后HPLC进样分析，测定氯地孕酮在各油相、表面活性剂及助表面活性剂中的平衡溶解度，测定结果见表1。结果表明，不同辅料对氯地孕酮的溶解能力各异，各油相对氯地孕酮的溶解秩序依次为：LabrafacLipophileWL1349>油酸>油酸乙酯；各表面活性剂对氯地孕酮的溶解秩序依次为：Labrasol>LABRAFILM2125CS(LabrafilM1944CS)>吐温-80；各助表面活性剂对氯地孕酮的溶解秩序依次为：二乙二醇单乙基醚>聚乙二醇400>丙二醇。值得一提的是，在所有辅料中，二乙二醇单乙基醚对氯地孕酮的溶解能力最大，是潜在有前景的助表面活性剂。平衡溶解度测定结果对氯地孕酮自微乳组合物处方组成的筛选提供了有益参考。表1氯地孕酮在各辅料中平衡溶解度的测定结果(n＝3)2.氯地孕酮自微乳组合物的处方研究自乳化效率评价根据分散乳化所需时间和所形成自微乳的状态，自乳化效率评价分为A、B、C、D、E五个等级：A、迅速分散乳化(时间≤1min)，形成澄清或淡蓝色微乳(乳滴粒径≤50nm)；B、迅速分散乳化(时间≤1min)，形成蓝白色微乳(乳滴粒径介于50nm-100nm)；C、分散乳化稍慢(时间≤2mi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯地孕酮自微乳组合物，其特征在于，包含主药氯地孕酮和辅料；所述辅料以质量百分含量计包含：28～36％的油相油酸乙酯、35～45％的表面活性剂吐温‑80、以及24～32％的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。

【技术特征摘要】
1.一种氯地孕酮自微乳组合物，其特征在于，包含主药氯地孕酮和辅料；所述辅料以质量百分含量计包含：28～36％的油相油酸乙酯、35～45％的表面活性剂吐温-80、以及24～32％的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。2.根据权利要求1所述的氯地孕酮自微乳组合物，其特征在于，所述辅料以质量百分含量计包含：30～34％的油相油酸乙酯、38～42％的表面活性剂吐温-80、以及26～30％的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。3.根据权利要求1或2所述的氯地孕酮自微乳组合物，所述二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为1:2～1:1。4.根据权利要求1所述的氯地孕酮自微乳组合物，其特征在于，所述主药和辅料的质量比为1：499～1：249。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄婷，曾佳，陈建兴，陈良康，郑伟，曹云峰，
申请(专利权)人：上海市计划生育科学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31