用于清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备方法技术

用于清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备方法。依据中、大分子毒素如β2微球蛋白(β2‑MG)、甲状旁腺素(PTH)、晚期糖基化终末产物(AGEs)、同型半胱氨酸(Hcy)和白介素‑6(IL‑6)等分子大小及其性能特征，设计了利用以介孔聚苯乙烯型疏水性树脂为载体，经过氯甲基化活化后通过化学交联接枝乙烯胺配基制备成能高效率清除尿毒素患者血液中主要的β2‑MG、PTH、AGEs、Hcy和IL‑6等中、大分子毒素的功能性吸附剂，该吸附剂具有吸附容量大、机械强度好、良好的生物相容性和高的吸附选择性。该吸附剂用于血液灌流治疗尿毒血症，可和主要清除小分子毒素的血液滤过互相取长，为血液透析联合血液灌流治疗尿毒症提供一种新方法。

Adsorbent for clearing medium and large molecule toxins in uremic patients and preparation method thereof

Adsorbent for clearing medium and large molecule toxins in uremic patients and preparation method thereof. Based on the molecular size and performance characteristics of medium and large molecular toxins such as beta 2 microglobulin (beta 2 MG), parathyroid hormone (PTH), advanced glycosylation end product (AGEs), homocysteine (Hcy) and interleukin 6 (IL 6), the use of mesoporous polyphenylene hydrophobic resin as the carrier, after chloromethylation activation, is designed. Chemical crosslinking graft vinyl amine is used to prepare the functional adsorbents of major molecular toxins such as beta 2, MG, PTH, AGEs, Hcy and IL 6. The adsorbents have high adsorption capacity, good mechanical strength, good biocompatibility and high adsorption selectivity. The adsorbent is used for hemoperfusion in the treatment of uremia, which can be used as a new method for the treatment of uremia by hemodialysis combined with hemoperfusion.

【技术实现步骤摘要】
用于清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备方法
：本专利技术属于生物医药
具体涉及一种新颖的医用吸附剂，特别是适用于血液灌流清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂及其制备方法。技术背景：尿毒症是因为机体内部各种肾脏疾病导致的肾功能渐进性不可逆性减退，最终导致肾功能丧失，使体内代谢废物不能及时排出、大量聚集而产生的一系列复杂的临床综合病。尿毒症可能导致患者水电解质及酸碱代谢紊乱、心血管疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病及胃肠道症、皮肤瘙痒等并发症，严重影响患者的身心健康和生命安全。目前已知尿毒症患者体内约有200多种物质的浓度比正常人要高，现已发现的可能具有尿毒症毒性作用的物质就有数十种之多，如AGEs、Hcy增高是心脏病致病的独立危险因素。β2-MG积累导致淀粉样变及腕管综合征，PTH积累导致肾性骨病，异位钙化，IL-6的增多积累导致全身慢性炎症反应，而愈来愈多的研究显示这些炎症反应与动脉硬化、营养不良有关。血液净化仍是目前临床治疗尿毒症的主要方法，血液透析(HD)、血液灌流(HP)和血液透析联合血液灌流(HF+HP)等，其中血液透析是应用弥散生物原理，主要是用来清除患者体内小分子物质如尿素和肌酐等，但对大、中分子毒素清除效果不佳。血液灌流是血液借助体外循环，通过特定的吸附装置，清除血液中致病物质，恢复血液正常指标，达到血液净化的一种治疗方法。与主要通过扩散方式清除溶质的血液透析相比，血液灌流不仅对与蛋白结合率高的毒物及脂溶性毒物有较高的清除作用同时还有一定清除血液中的游离毒物的作用，可以有效的清除尿毒症患者体内的中、大分子毒素如β2-MG、PTH、AGEs、Hcy和IL-6等，具有较好的应用价值，值得进行临床推广和应用。血液灌流要求吸附剂的血液相容性好、特异性强，吸附量大等，其中关键是配基和载体的选择。现阶段主要用于血液灌流清除尿毒症的吸附剂有活性炭、壳聚糖(如:201410627562.9等)和聚苯乙烯-二乙烯苯树脂等。但是活性炭类吸附剂和壳聚糖交联树脂的选择性较差，机械强度差，易破碎，压降大，不易操作，灌流过程树脂可能进入血液中，从而引发凝血、血小板粘附等严重后果。相比而言聚苯乙烯-二乙烯苯微球是一种广泛应用的生物医用材料，具有良好的血液相容性，机械强度、化学惰性，可调的孔结构、大的比表面积和可供偶联配基的活性基团。与此同时对于中、大分子致病毒素，除了要求合适的比表面积，还必须具有较大的孔径，一般是吸附质分子直径的2-6倍，便于待吸附毒素自由地进出吸附剂内部孔道。考虑到大分子毒素多属于白蛋白结合毒素，而白蛋白的分子直径约为6.5nm，所以，合成具有丰富介孔结构的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，从而提高吸附性能，是研究的重点。此外，聚苯乙烯吸附树脂合成工艺简单，用作血液灌流吸附剂，可以有效地降低整体的治疗成本，使得更多的患者能够负担起繁重的费用。因此，本专利技术先初步合成了具有丰富介孔结构的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，同时考虑到毒素分子的等电点，然后通过功能基化反应制备了一系列含氨基的聚苯乙烯-二乙烯苯微球吸附剂。以此通过疏水作用和静电作用双重吸附效果来高效清除尿毒症患者体内的中、大分子毒素。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供一种清除尿毒素患者体内中、大分子毒素吸附剂及其制备方法，通过在活化的聚苯乙烯型树脂表面接枝配基，具体以介孔结构的聚苯乙烯型树脂作为载体，经过氯甲基化活化后接枝乙烯胺配基(多乙烯多胺(HPAX)、、五乙烯六胺(PEHA)、四乙烯五胺(TPA)，三乙烯四胺(TTA)、二乙烯三胺(ETA)、乙二胺(EDA)或氨基乙基哌嗪(AEP)等制备成吸附剂。该吸附剂具有良好的生物相容性，化学稳定性、机械强度和较高的吸附性能以及高选择性和特异性，可用于血液灌流吸附剂。本专利技术的技术方案用于清除尿毒症患者体内中、大分子毒素吸附剂，是一种由载体和配基两部分组成的功能性吸附剂，是以活化的介孔结构的苯乙烯型树脂为载体，以乙烯胺为配基，以氯甲醚活化载体，使载体与配基通过共价偶联而制成，具有较高的吸附选择性，该吸附剂能有效的清除尿毒素患者血液或血浆中的中、大分子毒素，适宜用于血液或血浆灌流治疗尿毒血症，同时也可用于全血灌流。所述活化的介孔结构的苯乙烯型树脂载体为球形，粒度在200-1000μm之间，优选500-800μm；载体上氯甲基化含量在3-8mmoL/g之间，优选4-7mmoL/g。所述载体拥有发达的介孔结构且同时拥有高比表面积，比表面积在300-800m2/g之间，优选600-750m2/g；平均孔径在5-50nm之间，优选20-50nm。所述乙烯胺配基包括多乙烯多胺(HPAX)、五乙烯六胺(PEHA)、四乙烯五胺(TPA)、三乙烯四胺(TTA)、二乙烯三胺(ETA)、乙二胺(EDA)或氨基乙基哌嗪(AEP)等，优选五乙烯六胺(PEHA)、二乙烯三胺(ETA)或乙二胺(EDA)。本专利技术提供的用于清除尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂，其制备过程包括以下步骤：1.载体微球即介孔结构聚苯乙烯型树脂的合成：将单体苯乙烯与交联剂二乙烯苯按重量比1：2-6混合均匀，再按重量比加入占单体和交联剂总重量1-5倍的致孔剂，致孔剂由甲苯、乙酸乙酯和汽油按质量比为3：1：0.4-1混合而成，按质量比再加入占反应单体、交联剂和致孔剂总质量0.5％-1.5％的引发剂过氧化苯甲酰，称之为油相；然后将该油相体系溶液加入到质量百分比为0.5％-2％的聚乙烯醇溶液的水相中，其中水相与油相的质量比为1-2.5：1，调节搅拌速率，升温至40-50℃后，以3-5℃/10min升温至70-80℃，定型后在此温度下继续保持3-5h，再以1-2℃/5min的速度缓慢升温至90-95℃，反应3-8h，停止加热和搅拌，反应体系经过滤、抽提、洗涤处理后，于4℃湿态保存，备用，得介孔结构聚苯乙烯型树脂。2.载体微球的氯甲基化：用已知的试剂和方法对聚合物微球进行氯甲基化，具体步骤是，取步骤1制备的载体微球树脂20g(干重)，加入到装有搅拌器和温度计的三口烧瓶中，向反应器中加入氯甲醚80mL、CCl4300mL，静置溶胀12h后，将三口烧瓶置于超声波反应器中，向三口烧瓶中加入干燥处理的5gAlCl3，在40℃下，搅拌反应12h后，结束反应。用乙醇及去离子水洗涤产物，至向洗涤液中加入AgNO3溶液后无沉淀产生，即得氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球，氯含量为3-8mmoL/g。3.载体偶联配基：将步骤2制备的氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球加入到DMF溶液溶液中，常温溶胀8-12h后，加入乙二胺溶液，其中聚苯乙烯型载体、DMF和乙烯胺的质量比为0.1-0.2：1.9-5.69：0.5-2，然后再加入30-50mL、3mol/L的NaOH溶液于60-80℃下反应6-10h，抽滤，依次用乙醇、去离子水充分清洗，于4℃湿态保存，备用，得血浆或血液灌流用尿毒症患者体内中、大分子毒素的吸附剂。本专利技术步骤3所述的乙醇清洗指，先用乙醇进行3次以上的充分清洗，再用梯度浓度递减的乙醇清洗后、再用去离子水进行3次以上的充分清洗，优选的技术方案中，吸附剂先经过乙醇充分淋洗后，用70％，30％，15％乙醇依次洗后再用去离子水淋洗。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于清除尿毒素患者体内中、大分子毒素的吸附剂，其特征在于该吸附剂是一种由载体和配基两部分组成的功能性吸附剂，所述载体为活化的介孔结构的苯乙烯型树脂，所述配基为乙烯胺，所述吸附剂中配基与载体通过共价偶联；该吸附剂制备简单、成本低廉，具有较高的吸附选择性，能有效清除尿毒素患者血液或血浆中的中、大分子毒素，适宜用于血液或血浆灌流治疗尿毒血症。

【技术特征摘要】
1.一种用于清除尿毒素患者体内中、大分子毒素的吸附剂，其特征在于该吸附剂是一种由载体和配基两部分组成的功能性吸附剂，所述载体为活化的介孔结构的苯乙烯型树脂，所述配基为乙烯胺，所述吸附剂中配基与载体通过共价偶联；该吸附剂制备简单、成本低廉，具有较高的吸附选择性，能有效清除尿毒素患者血液或血浆中的中、大分子毒素，适宜用于血液或血浆灌流治疗尿毒血症。2.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于，所述载体为氯甲基化介孔结构的苯乙烯型树脂，为球形，粒度在200-1000μm之间，载体上氯甲基化含量在3-8mmoL/g之间。3.根据权利要求2所述的吸附剂，其特征在于，载体粒度优选500-800μm，载体上氯甲基化含量优选4-7mmoL/g。4.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于，所述载体拥有发达的介孔结构且同时拥有高比表面积，比表面积在300-800m2/g之间，平均孔径在5-50nm之间。5.根据权利要求4所述的吸附剂，其特征在于，所述载体比表面积优选600-750m2/g，平均孔径优选在20-50nm。6.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于，所述乙烯胺配基包括多乙烯多胺(HPAX)、五乙烯六胺(PEHA)、四乙烯五胺(TPA)、三乙烯四胺(TTA)、二乙烯三胺(ETA)、乙二胺(EDA)或氨基乙基哌嗪(AEP)等。7.根据权利要求6所述的吸附剂，其特征在于，所述乙烯胺配基优选五乙烯六胺(PEHA)、二乙烯三胺(ETA)或乙二胺(EDA)。8.权利要求1所述用于清除尿毒素患者体内中、大分子毒素的吸附剂的制备方法，其特征在于，制备包括以下步骤：第1步、载体微球介孔结构聚苯乙烯型树脂的合成将单体苯乙烯与交联剂二乙烯苯按重量比1：2-6混合均匀，再按重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧来良，柴雅敏，王为超，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12