改善了血中滞留性的抗IL－17适体制造技术

本发明专利技术提供由下述式(I)(各符号如说明书规定义)所示的化合物或者其制药学上允许的盐、溶剂化物或水合物构成的在生物体内的稳定性得到改善的抗IL－17适体。

Improved anti IL 17 aptamers in blood retention

The present invention provides an anti IL 17 body suitable for improved stability in the organism by the compounds shown in the following formula (I), such as the meaning specified in the instructions, or the salt, solvation, or hydrate that are allowed in the pharmaceuticals.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善了血中滞留性的抗IL－17适体
本专利技术涉及针对白细胞介素17(IL－17)的适体及其利用方法等。
技术介绍
本专利技术人等之前成功地制成与以往公知的抗IL－17适体相比显著地高、具有IL－17与IL－17受体的结合抑制活性、能够抑制IL－17的生理活性、极优质的抗IL－17适体，将其在专利文献1中公开。但是，适体的活性主体为核酸，如果直接给予生物体，则在几分钟内由肾脏排泄而从血中消失。因此，为了使在肾脏中的排泄延迟而确保血中滞留性而加成了胆固醇、聚乙二醇(PEG)等。也已知PEG的分支越多且分子量越大，血中滞留性越良好(直链＜2分支＜4分支，20kDa＜40kDa＜80kDa)，但并未充分令人满意(专利文献2、3)。而且，也存在成本与PEG的分支数和分子量成比例地增大，现实能够使用的PEG有限这样的问题。另一方面，也有预先将分支成2个的官能团加成于核酸(专利文献4)、或者利用树枝状(分支)结构(专利文献5)、通过对各自的末端加成PEG而改善血中滞留性的报告，但没有关于核酸部分的具体数据的记载。另外，已知也存在如下情况：在核酸的情况下，由于加成PEG而活性减弱。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2014/148638专利文献2：WO2006/029258专利文献3：US20030114647专利文献4：WO2008/048079专利文献5：日本特表2009－517414
技术实现思路
本专利技术的课题在于提供作为适体医药品最大课题的在生物体内的血中滞留性得到改善的抗IL－17适体。在专利文献1中，研究了抗IL－17适体的结合活性的增强以及提高了对血中的核酸分解酶(核酸酶)的耐性的结构优化，但在给予小鼠、人这样的生物体时，需要想办法通过加成分子量大的PEG等而使在肾脏中的排泄延迟，由此提高在血中的滞留性。但是，使用作为公知技术的2～4分支型40kDaPEG时的血中滞留性的指标即消除半衰期为7小时左右，期望进一步改善。因此，本专利技术人等进行了深入研究，结果发现，通过利用支化剂对该抗IL－17适体新导入“分支结构”并介由该部分在各自的末端结合40kDa的PEG而形成合计80kDa，从而与直接结合80kDa的PEG相比，能够确保出乎意料高的血中滞留性。本专利技术人等还进一步发现即使导入了分支结构，如果加成的PEG为直链，血中滞留性也不会上升，需要PEG本身也分支。本专利技术人等基于这些见解进行了进一步的研究，最终完成了本专利技术。即，本专利技术如下所述。[1]下述式(I)所示的化合物或者其制药学上允许的盐、溶剂化物或水合物。[式中，m为0或1，n1和n2相同或不同，为0或1，L1和L2相同或不同，为1～6的整数，q为0～6的整数，T1和T2相同或不同，为－C(O)－NH－、或(*表示bPEG1或bPEG2的键合位置，**表示X1或X2的键合位置)，X1和X2相同或不同，为－(CH2)3－、－(CH2)6－、－(CH2)2OC(＝O)NH(CH2)6－、－(CH2)2NHC(＝O)O(CH2)6－或－(CH2)2－[O(CH2)2]g－(在此，g为2～5的整数)，Y1和Y2相同或不同，为－OP(＝O)(O－)O(CH2)3－、－OP(＝O)(O－)O(CH2)6－、－OP(＝O)(O－)O(CH2)12－或－OP(＝O)(O－)－[O(CH2)2]j－(在此，j为2～6的整数)，W为－(CH2)3OP(＝O)(O－)O－、－(CH2)6OP(＝O)(O－)O－、－(CH2)12OP(＝O)(O－)O－或－[O(CH2)2]j－OP(＝O)(O－)－(在此，j为2～6的整数)，bPEG1和bPEG2相同或不同，为具有支链的10～80kDa的聚乙二醇，Z为包含下述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的序列的适体，式(Ia)：g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)(序列号105)式(Ib)：g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)c’(M)(序列号106)式(Ic)：g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)(序列号107)式(Id)：u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)(序列号108){上述的式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中，a、g、c和u各自表示碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶的核糖核苷酸，r表示碱基为腺嘌呤或鸟嘌呤的核糖核苷酸，a’、g’和c’各自表示碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸，u’表示碱基为尿嘧啶的核糖核苷酸、碱基为尿嘧啶的脱氧核糖核苷酸或碱基为胸腺嘧啶的脱氧核糖核苷酸，核苷酸中的括号表示该核苷酸的修饰，(M)表示在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被O－甲基取代，(F)表示在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被氟原子取代，(X1)表示核苷酸为非修饰，或者被硫代磷酸酯化，或者在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被氟原子取代，(X2)表示核苷酸为非修饰，或者在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被氟原子取代，(X3)表示核苷酸为非修饰，或者在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被O－甲基取代，(X4)表示核苷酸为非修饰，或者在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被氟原子或O－甲基取代，(X5)表示核苷酸为非修饰，或者被硫代磷酸酯化，(X6)表示核苷酸为非修饰，或者被硫代磷酸酯化，或者在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被O－甲基取代，(X7)表示在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被氟原子或O－甲基取代}，式(IIa)：g(x1)g(x1)g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)c’(x3)c’(x3)(序列号109)式(IIb)：g(x1)g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)c’(x3)(序列号110)式(IIc)：g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示的化合物或者其制药学上允许的盐、溶剂化物或水合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.04 JP 2015-2374911.下述式(I)所示的化合物或者其制药学上允许的盐、溶剂化物或水合物，式中，m为0或1，n1和n2相同或不同，为0或1，L1和L2相同或不同，为1～6的整数，q为0～6的整数，T1和T2相同或不同，为－C(O)－NH－、或*表示bPEG1或bPEG2的键合位置，**表示X1或X2的键合位置，X1和X2相同或不同，为－(CH2)3－、－(CH2)6－、－(CH2)2OC(＝O)NH(CH2)6－、－(CH2)2NHC(＝O)O(CH2)6－或－(CH2)2－[O(CH2)2]g－，在此，g为2～5的整数，Y1和Y2相同或不同，为－OP(＝O)(O－)O(CH2)3－、－OP(＝O)(O－)O(CH2)6－、－OP(＝O)(O－)O(CH2)12－或－OP(＝O)(O－)－[O(CH2)2]j－，在此，j为2～6的整数，W为－(CH2)3OP(＝O)(O－)O－、－(CH2)6OP(＝O)(O－)O－、－(CH2)12OP(＝O)(O－)O－或－[O(CH2)2]j－OP(＝O)(O－)－，在此，j为2～6的整数，bPEG1和bPEG2相同或不同，为具有支链的10～80kDa的聚乙二醇，Z为包含下述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的序列的适体，式(Ia)：g(M)g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)c’(M)c’(M)(序列号105)，式(Ib)：g(M)g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)c’(M)(序列号106)，式(Ic)：g(M)u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)c’(M)(序列号107)，式(Id)：u(M)a’(M)g’(X1)c(M)c(M)g’g(M)a’(X4)g(X5)g(M)a(M)g(X5)u’(F)c(X7)a’(X2)g(X6)u’(F)r(X3)a’(X3)u(M)c(M)g(M)g(M)u’(X7)a’(M)(序列号108)，式(IIa)：g(x1)g(x1)g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)c’(x3)c’(x3)(序列号109)，式(IIb)：g(x1)g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)c’(x3)(序列号110)，式(IIc)：g(x1)u(F)ag(S)c(F)c(F)g’(S)g(x2)aggagu(F)c(F)agu(F)aau(F)c(F)ggu(F)ac’(x3)(序列号111)，在上述的式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中，a、g、c和u各自表示碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶的核糖核苷酸，r表示碱基为腺嘌呤或鸟嘌呤的核糖核苷酸，a’、g’和c’各自表示碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸，u’表示碱基为尿嘧啶的核糖核苷酸、碱基为尿嘧啶的脱氧核糖核苷酸或碱基为胸腺嘧啶的脱氧核糖核苷酸，核苷酸中的括号表示该核苷酸的修饰，(M)表示在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的2’位的羟基被O－甲基取代，(F)表示在核苷酸为核糖核苷酸的情况下其核糖的...

【专利技术属性】
技术研发人员：春田和彦，山崎宏亮，
申请(专利权)人：全药工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP