作为硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物制造技术

本申请公开的主题提供了N‑羟基磺酰胺衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、包含所述化合物的试剂盒以及使用所述化合物或药物组合物的方法。具体地，本申请公开的主题提供了使用所述化合物或药物组合物治疗心力衰竭的方法。

N- hydroxyl sulfonamide derivatives as the nitramyl donor

The subject of this application provides a N hydroxyl sulfonamide derivative compound, a pharmaceutical composition containing the compound, a kit containing the compound, and a method for the use of the compound or pharmaceutical composition. Specifically, the theme disclosed in this application provides a method for treating heart failure using the compound or pharmaceutical composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物1.
技术介绍
硝酰基(HNO)已显示在心脏衰竭的体外及体内模型中具有正性心血管效应。然而，在生理学pH，硝酰基二聚化成次硝酸，其随后脱水为氧化亚氮。由于该亚稳性，通常由供体化合物原位生成用于治疗用途的硝酰基。已描述了各种能够供给硝酰基的化合物且提出将其用于治疗已知或疑似对硝酰基应答的病症。例如参见美国专利6,936,639、7,696,373、8,030,356、8,268,890、8,227,639和8,318,705、美国预授权公开2009/0281067、2009/0298795、2011/0136827和2011/0144067、PCT国际公开WO2013/059194以及Paoloccietal.,Pharmacol.Therapeutics113:442-458(2007)。尽管披露这些参考文献中的化合物能够供给硝酰基，但其具有不同的各种物理化学性质，且仍需鉴别所具有的物理化学性质最适于经由特定给药途径治疗特定临床病症的硝酰基供体。因此，需要提供用于治疗心力衰竭的供给硝酰基的化合物及组合物。本申请第1部分中的任一参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。2.
技术实现思路
本专利技术涉及N-羟基磺酰胺衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、包含所述化合物的试剂盒以及使用所述化合物或药物组合物的方法。在具体的实施方案中，本专利技术的N-羟基磺酰胺衍生物化合物为式(I)化合物或其药用盐：其中：R1为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；R2为H、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基或全卤代(C1-C6)烷基；R3为H、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或NR6R7，其中R6和R7独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有(5-或6-元)杂芳基；R4为H、COOH或CONR8OR9，其中R8和R9独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有苯基；R5为H；且R为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂环烷基、(C5-C7)环烷基或C(＝O)(5-或6-元)杂芳基，其中所述烷基为未取代的或取代有选自以下的取代基：苯基、(5-或6-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂环烯基、(5-或6-元)杂芳基或O(C＝O)(C1-C6)烷基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、SO2-(5-或6-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂芳基、OC(＝O)(C1-C6)烷基、NHC(＝O)(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-(C＝O)(C1-C6)烷基、C(＝O)NH(C1-C6)烷基、C(＝O)N-二(C1-C6)烷基、C(＝O)NH(C1-C6)烷氧基、C(＝O)N-二(C1-C6)烷氧基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷氧基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷氧基氨基磺酰基；其中所述苯基任选稠合于(5-或6-元)杂环烷基或(5-或6-元)杂芳基；且其中所述杂环烷基、杂环烯基和杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：氧代、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷基，条件是：(1)R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不为H；(2)当R1为卤素且R2、R3、R4和R5各自为H时，则R不为未取代的苄基、乙基、环戊基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、呋喃丙基或四氢-2H-吡喃基；(3)当R1为甲基且R2、R3、R4和R5各自为H时，则R不为异丁基、环戊基、未取代的苄基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、呋喃丙基或吡咯烷基；(4)当R1为甲基或乙基且R2、R3和R5各自为H且R4为COOH时，则R不为环戊基、乙基或异丁基；(5)当R1为卤素，R2、R3和R5各自为H且R4为COOH时，则R不为乙基、异丁基或环戊基；(6)当R3为SO2CH3且R1、R2、R4和R5各自为H时，则R不为乙基、异丁基或环戊基；(7)当R2为三氟甲基，R1为H或甲基且R3、R4和R5各自为H时，则R不为乙基、异丁基或环戊基；且(8)当R3为NH2且R1、R2、R4和R5各自为H时，则R不为2-丙基。在另一具体实施方案中，本专利技术的N-羟基磺酰胺衍生物化合物为式(II)化合物或其药用盐：其中：环A为含有独立选自C、CH、CH2、N、NH和S的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6的杂环或杂芳环，条件是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6中的至少一个为N、NH或S，其中所述N任选被氧化；R10为(C1-C6)烷基、卤素、C(＝O)-(5-或6-元)杂环烷基、C(＝O)NH-(C1-C6)烷基或C(＝O)N-二(C1-C6)烷基；R为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有苯基；n为0-1的整数；且m为0-1的整数；条件是：(1)当环A为3-吡啶基、吡咯烷基、氮杂基、哌啶基、吗啉基或噻吩基时，则n不为0；(2)当环A为哌嗪基且n为0时，则R不为烷基；(3)当环A为哌啶基时，则R10不为甲基；(4)当环A为2-吡啶基或3-吡啶基时，则R10不为卤素；且(5)当环A为噻吩基时，则R10不为甲基、乙基或卤素。在另一具体实施方案中，本专利技术的N-羟基磺酰胺衍生物化合物为式(III)化合物或其药用盐：其中：环B为含有Q10、Q11、Q12和Q13的杂芳环或芳环，其中Q10、Q11、Q12和Q13独立选自C、CH、O、N、NH和S；环C为含有Q6、Q7、Q8和Q9的杂芳环，其中Q6、Q7、Q8和Q9独立选自C、CH、O、N、NH和S，条件是Q6、Q7、Q8和Q9中的至少一个为O、N、NH或S；R11和R12独立选自(C1-C6)烷氧基和卤素；m和n独立选自0-1；x为选自0-4的整数；y为选自0-3的整数；且R为(C1-C6)烷基或(C5-C7)环烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有苯基、(5-或6-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂环烯基或(5-或6-元)杂芳基；其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；其中所述杂环烷基或杂环烯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：氧代和(C1-C6)烷基；且其中所述杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个选自以下的取代基：(C1-C6)烷基。3.具体实施方式本专利技术包括以下：(1)式(I)化合物或其药用盐：其中：R1为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；R2为H、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.19 US 62/243,2671.式(I)化合物或其药用盐：其中：R1为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；R2为H、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤代(C1-C6)烷基或全卤代(C1-C6)烷基；R3为H、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或NR6R7，其中R6和R7独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有(5-或6-元)杂芳基；R4为H、COOH或CONR8OR9，其中R8和R9独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有苯基；R5为H；且R为(C1-C6)烷基、(5-或6-元)杂环烷基、(C5-C7)环烷基或C(＝O)(5-或6-元)杂芳基，其中所述烷基为未取代的或取代有选自以下的取代基：苯基、(5-或6-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂环烯基、(5-或6-元)杂芳基或O(C＝O)(C1-C6)烷基，其中所述苯基为未取代的或取代有1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基：卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、SO2-(5-或6-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂芳基、OC(＝O)(C1-C6)烷基、NHC(＝O)(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-(C＝O)(C1-C6)烷基、C(＝O)NH(C1-C6)烷基、C(＝O)N-二(C1-C6)烷基、C(＝O)NH(C1-C6)烷氧基、C(＝O)N-二(C1-C6)烷氧基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷氧基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷氧基氨基磺酰基；其中所述苯基任选稠合于(5-或6-元)杂环烷基或(5-或6-元)杂芳基；且其中所述杂环烷基、杂环烯基和杂芳基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：氧代、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷基，条件是：(1)R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不为H；(2)当R1为卤素且R2、R3、R4和R5各自为H时，则R不为未取代的苄基、乙基、环戊基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、呋喃丙基或四氢-2H-吡喃基；(3)当R1为甲基且R2、R3、R4和R5各自为H时，则R不为异丁基、环戊基、未取代的苄基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、呋喃丙基或吡咯烷基；(4)当R1为甲基或乙基且R2、R3和R5各自为H且R4为COOH时，则R不为环戊基、乙基或异丁基；(5)当R1为卤素，R2、R3和R5各自为H且R4为COOH时，则R不为乙基、异丁基或环戊基；(6)当R3为SO2CH3且R1、R2、R4和R5各自为H时，则R不为乙基、异丁基或环戊基；(7)当R2为三氟甲基，R1为H或甲基且R3、R4和R5各自为H时，则R不为乙基、异丁基或环戊基；且(8)当R3为NH2且R1、R2、R4和R5各自为H时，则R不为2-丙基。2.权利要求1的化合物，其中R1为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基。3.权利要求2的化合物，其中R1为H、卤素、甲基或甲基磺酰基。4.权利要求1的化合物，其中R1为H。5.权利要求1的化合物，其中R1为卤素。6.权利要求5的化合物，其中R1为F、Cl或Br。7.权利要求5的化合物，其中R1为Cl或Br。8.权利要求5的化合物，其中R1为Cl。9.权利要求5的化合物，其中R1为Br。10.权利要求1的化合物，其中R2为H、(C1-C6)烷基磺酰基或全卤代(C1-C6)烷基。11.权利要求10的化合物，其中R2为H、甲基磺酰基或全卤代甲基。12.权利要求10的化合物，其中R2为H、甲基磺酰基或全氟甲基。13.权利要求1的化合物，其中R3为H、(C1-C6)烷基磺酰基或NR6R7。14.权利要求13的化合物，其中R3为H、甲基磺酰基或NHR7，其中R7为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有(5-或6-元)杂芳基。15.权利要求14的化合物，其中R7为取代有(5-或6-元)杂芳基的(C1-C6)烷基。16.权利要求15的化合物，其中R7为取代有(5-或6-元)杂芳基的(C1)烷基。17.权利要求16的化合物，其中R7为取代有(5-元)杂芳基的(C1)烷基。18.权利要求17的化合物，其中R7为取代有呋喃基的(C1)烷基。19.权利要求14的化合物，其中R3为H。20.权利要求14的化合物，其中R3为甲基磺酰基。21.权利要求14的化合物，其中R3为NHR7，其中R7为取代有呋喃基的(C1)烷基。22.权利要求1的化合物，其中R4为H、COOH或CONR8OR9，其中R8为H且R9为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有苯基。23.权利要求22的化合物，其中R9为取代有苯基的(C1-C6)烷基。24.权利要求23的化合物，其中R9为取代有苯基的(C1)烷基。25.权利要求22的化合物，其中R4为H。26.权利要求22的化合物，其中R4为COOH。27.权利要求22的化合物，其中R4为CONHOR9，其中R9为取代有苯基的(C1)烷基。28.权利要求1的化合物，其中R为未取代的(C1-C6)烷基。29.权利要求28的化合物，其中R为甲基、乙基、丙基或丁基。30.权利要求1的化合物，其中R为取代有苯基的(C1-C6)烷基。31.权利要求30的化合物，其中R为取代有苯基的(C1-C3)烷基。32.权利要求30或31的化合物，其中所述苯基为未取代的。33.权利要求30或31的化合物，其中所述苯基取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、SO2-(5-或6-元)杂环烷基、(5-或6-元)杂芳基、OC(＝O)(C1-C6)烷基、NHC(＝O)(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-(C＝O)(C1-C6)烷基、C(＝O)NH(C1-C6)烷基、C(＝O)N-二(C1-C6)烷基、C(＝O)NH(C1-C6)烷氧基、C(＝O)N-二(C1-C6)烷氧基、N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、N-(C1-C6)烷氧基氨基磺酰基和N,N-二(C1-C6)烷氧基氨基磺酰基；且其中所述苯基任选稠合于(5-或6-元)杂环烷基或(5-或6-元)杂芳基。34.权利要求33的化合物，其中所述苯基取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：OC(＝O)CH3、OH、CF3、F、Cl、Br、甲基、丙基、丁基、甲氧基、SO2-吗啉、全氟甲氧基、甲基磺酰基、CON(CH2CH2OCH3)2、1H-吡唑-1-基、NHCOCH3、SO2N(CH2CH2OCH3)2。35.权利要求1的化合物，其中R为取代有(5-或6-元)杂环烷基或(5-或6-元)杂环烯基的(C1-C6)烷基。36.权利要求35的化合物，其中R为取代有(5-或6-元)杂环烷基或(5-或6-元)杂环烯基的(C1)烷基。37.权利要求36的化合物，其中R为取代有(5-元)杂环烷基或(5-元)杂环烯基的(C1)烷基。38.权利要求36的化合物，其中R为取代有(6-元)杂环烷基或(6-元)杂环烯基的(C1)烷基。39.权利要求35的化合物，其中所述杂环烷基或杂环烯基为未取代的。40.权利要求35的化合物，其中所述杂环烷基或杂环烯基取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：氧代、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷基。41.权利要求35或40的化合物，其中R为取代有2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基的(C1)烷基。42.权利要求41的化合物，其中所述杂环烷基或杂环烯基取代有氧代和甲基。43.权利要求1的化合物，其中R为取代有(5-或6-元)杂芳基的(C1-C6)烷基。44.权利要求43的化合物，其中R为取代有(5-或6-元)杂芳基的(C1)烷基。45.权利要求44的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、噁唑基和呋喃基。46.权利要求44或45的化合物，其中所述杂芳基为未取代的。47.权利要求44或45的化合物，其中所述杂芳基取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷基。48.权利要求1的化合物，其中R为取代有O(C＝O)(C1-C6)烷基的(C1-C6)烷基。49.权利要求48的化合物，其中R为取代有O(C＝O)(C1-C6)烷基的(C1-C2)烷基。50.权利要求49的化合物，其中R为取代有O(C＝O)(C1-C4)烷基的(C1-C2)烷基。51.权利要求1的化合物，其中R为(5-或6-元)杂环烷基或(5-或6-元)杂环烯基。52.权利要求1的化合物，其中R为(C5-C7)环烷基。53.权利要求1的化合物，其中R为C(＝O)(5-或6-元)杂芳基。54.权利要求1的化合物，其中R为C(＝O)(5-元)杂芳基。55.权利要求1的化合物，其中R为C(＝O)(6-元)杂芳基。56.权利要求1的化合物，其中所述(6-元)杂芳基为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。57.权利要求1的化合物，其中所述(6-元)杂芳基为吡嗪基。58.式(II)化合物或其药用盐：其中：环A为含有独立选自C、CH、CH2、N、NH和S的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6的杂环或杂芳环，条件是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6中的至少一个为N、NH或S，其中所述N任选被氧化；R10为(C1-C6)烷基、卤素、C(＝O)-(5-或6-元)杂环烷基、C(＝O)NH-(C1-C6)烷基或C(＝O)N-二(C1-C6)烷基；R为(C1-C6)烷基，其中所述烷基为未取代的或取代有苯基；n为0-1的整数；且m为0-1的整数；条件是：(vi)当环A为3-吡啶基、吡咯烷基、氮杂基、哌啶基、吗啉基或噻吩基时，则n不为0；(vii)当环A为哌嗪基且n为0时，则R不为烷基；(viii)当环A为哌啶基时，则R10不为甲基；(ix)当环A为2-吡啶基或3-吡啶基时，则R10不为卤素；且(x)当环A为噻吩基时，则R10不为甲基、乙基或卤素。59.权利要求58的化合物，其中m为0。60.权利要求58的化合物，其中m为1。61.权利要求58的化合物，其中环A为哌嗪基、噻吩基、哌啶基或吡啶鎓。62.权利要求58的化合物，其中n为0。63.权利要求58的化合物，其中n为1。64.权利要求61的化合物，其中R10为(C1-C6)烷基。65.权利要求64的化合物，其中R10为甲基或乙基。66.权利要求64的化合物，其中R10为甲基。67.权利要求61的化合物，其中R10为卤素。68.权利要求67的化合物，其中R10为氟或氯。69.权利要求67的化合物，其中R10为氯。70.权利要求61的化合物，其中R10为C(＝O)-(5-或6-元)杂环烷基。71.权利要求70的化合物，其中R10为C(＝O)-(6-元)杂环烷基。72.权利要求71的化合物，其中所述杂环烷基为吗啉基。73.权利要求61的化合物，其中R10为C(＝O)NH-(C1-C6)烷基。74.权利要求73的化合物，其中R10为C(＝O)NH-(C1-C3)烷基。75.权利要求74的化合物，其中所述烷基为丙基。76.权利要求58的化合物，其中n为1且环A为哌嗪基或噻吩基。77.权利要求76的化合物，其中环A为哌嗪基。78.权利要求76的化合物，其中环A为噻吩基。79.权利要求76-78中任一项的化合物，其中R10为(C1-C6)烷基、C(＝O)-(5-或6-元)杂环烷基或C(＝O)NH-(C1-C6)烷基。80.权利要求79的化合物，其中R10为(C1-C6)烷基。81.权利要求80的化合物，其中R10为甲基。82.权利要求79的化合物，其中R10为C(＝O)-(5-或6-元)杂环烷基或C(＝O)NH-(C1-C6)烷基。83.权利要求79的化合物，其中R10为C(＝O)-(6-元)杂环烷基或C(＝O)NH-(C1-C6)烷基。84.权利要求83的化合物，其中R10为C(＝O)-(6-元)杂环烷基。85.权利要求84的化合物，其中R10为C(＝O)-吗啉基。86.权利要求83的化合物，其中R10为C(＝O)NH-(C1-C6)烷基。87.权利要求86的化合物，其中R10为C(＝O)NH-(C3)烷基。88.权利要求77、79、80或81中任一项的化合物，其中R为苄基。89.权利要求78、79或82-85中任一项的化合物，其中R为苄基。90.权利要求78、79或82-85中任一项的化合物，其中R为甲基。91.权利要求78、79、83、86或87中任一项的化合物，其中R为甲基。92.权利要求78、79、83、86或87中任一项的化合物，其中R为苄基。93.权利要求58的化合物，其中n为0且环A为吡啶基或吡啶鎓。94.权利要求93的化合物，其中R为苄基或甲基。95.权利要求93的化合物，其中R为苄基。96.权利要求93的化合物，其中R为甲基。97.式(III)化合物或其药用盐：其中：环B为含有Q10、Q11、Q12和Q13的杂芳环或芳环，其中Q10、Q11、Q12和Q13独立选自C、CH、O、N、NH和S；环C为含有Q6、Q7、Q8和Q9的杂芳环，其中Q6、Q7、Q8和Q9独立选自C、CH、O、N、NH和S，条件是Q6、Q7、Q8和Q9中的至少一个为O、N、NH或S；R11和R12独立选自(C1-C6)烷氧基和卤素；m和n独立选...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·J·卡利什，L·M·弗罗斯特，F·A·布朗菲尔德，J·P·托斯卡纳，S·M·考特尼，
申请(专利权)人：卡尔迪奥克斯尔制药公司，约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US