用于治疗性递送到中枢神经系统的腺相关物技术方案

本发明专利技术提供一种预防、抑制或治疗与中枢神经系统的疾病相关的一或多种症状的方法，所述方法通过在鼻内、鞘内、脑血管内或静脉内投与编码与所述疾病相关的基因产物的rAAV实现，例如针对哺乳动物，其中所述基因产物不存在或相对于未患所述疾病的哺乳动物以较低水平存在，例如使用提供交叉校正的有效量。

Adenoid associated with therapeutic delivery to the central nervous system

The present invention provides a method for preventing, inhibiting, or treating one or more of the symptoms associated with a disease of the central nervous system. The method is implemented by rAAV in a nasal, intrathecal, intravascular, or vein with a gene product related to the disease, such as a mammal, where the gene products are not stored. Mammals at or below the unaffected diseases are at a lower level, for example, using effective quantities that provide cross correction.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗性递送到中枢神经系统的腺相关物相关申请的交叉引用本申请要求2015年5月15日申请的美国申请第62/162,174号、2015年11月6日申请的第62/252,055号、2016年3月1日申请的第62/301,980号以及2016年5月3日申请的第62/331,156号的申请日的权益，各揭示内容以引用的方式并入本文中。有关政府权利的声明本专利技术是依据由美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的HD032652和DK094538，在政府支持下进行。美国政府在本专利技术中享有一定权利。
技术介绍
粘多糖贮积病(MPS)是由糖胺聚糖(GAG)分解代解中断，导致其在溶酶体中积累而引起的一组11种贮积疾病(穆恩泽(Muenzer),2004；穆诺兹-罗杰斯(Munoz-Rojas)等人,2008)。具有不同严重程度的表现包括内脏增大、骨骼发育不良、心脏和肺阻塞以及神经功能恶化。对于MPSI，即，艾杜糖醛酸酶(IDUA)缺乏，严重程度范围从轻度(谢氏综合症(Scheiesyndrome))到中度(贺-谢二氏(Hurler-Scheie))，乃至重度(贺氏综合症)，其中后者导致神经功能缺失并且在15岁时死亡(穆恩泽,2004；穆诺兹-罗杰斯等人,2008)。MPS疗法的最主要部分是姑息剂。然而，对于包括贺氏综合症在内的一些MPS疾病来说，同种异体造血干细胞移植(HSCT)已展现功效(克维特(Krivit),2004；奥查德(Orchard)等人,2007；彼得斯(Peters)等人,2003)。另外，对于越来越多的MPS疾病，酶替代疗法(ERT)正变得可用(布雷迪(Brady),2006)。一般来说，HSCT和ERT引起贮积物质的清除以及周围病状的改善，不过在治疗后仍遗留一些问题(骨骼、心脏、角膜混浊)。这些细胞和酶疗法中的主要难题是在处理神经系统表现方面的效用，因为在周围投与的酶不能穿透血脑屏障，并且已经发现HSCT对于一些而非全部的MPS具有益处。对于开发细胞和分子疗法来说，MPSI是研究最充分的MPS疾病之一。同种异体HSCT的效用最可能是代谢交叉校正的结果，由此缺失的酶从供体源性细胞释放，并且随后被宿主细胞吸收并运送到溶酶体，在其中所述酶促进溶酶体代谢(弗拉托尼(Fratantoni)等人,1968)。随后观察周围器官，例如肝和脾中GAG贮积物质的清除，存在心肺阻塞的缓解以及角膜混浊的改善(奥查德等人,2007)。特别重要的是同种异体干细胞移植对MPS疾病中神经系统表现的出现的影响。就这一点而言，若干MPS疾病证实，相较于未移植的患者，移植有同种异体干细胞的个体面临改善的结果(波拉克(Bjoraker)等人,2006；克维特,2004；奥查德等人,2007；彼得斯等人,2003)。解释同种异体造血干细胞移植的神经系统益处的一个重要假设是，供体源性造血细胞(最可能是微神经胶质细胞)(赫斯(Hess)等人,2004；安格尔(Unger)等人,1993)穿透到中枢神经系统中，其中缺失的酶是由移植的细胞表达，从这一点开始，所述酶扩散到CNS组织中并且参与贮积物质的清除。因此，提供给CNS组织的酶含量局限于由移植到脑中的供体源性细胞表达和释放的量。尽管此类移植对于MPSI具有较大益处，但是接受者仍继续展现低于正常的IQ和减弱的神经认知能力(齐格勒(Ziegler)和夏皮罗(Shapiro),2007)。代谢交叉校正现象还解释了ERT对于若干溶酶体贮积病(布雷迪,2006)，最值得注意的是MPSI的效用。然而，由于需要通过特定溶酶体贮积病(LSD)中缺失的酶来穿透血脑屏障(BBB)以便有效地到达CNS，故尚未观察到酶疗法对于溶酶体贮积病(LSD)的神经系统表现的效用(布雷迪,2006)。酶几乎总是太大并且一般带太多电荷而无法有效地穿过BBB。这就引起针对侵入性鞘内酶投与的研究(迪克逊(Dickson)等人,2007)，对于所述投与，其效用已在犬类动物MPSI模型中得到证实(卡基斯(Kakkis)等人,2004)并且正在开始针对MPSI的人类临床试验(帕斯托(Pastores),2008；穆诺兹-罗杰斯等人,2008)。酶疗法的关键缺点包括其费用庞大(>$200,000/年)并且需要重复输注重组蛋白。当前有关鞘内IDUA投与的临床试验被设计成每三个月仅注射一次酶，因此，这一给药方案的效用仍不确定。
技术实现思路
本专利技术的方法中采用的AAV载体适用于递送基因至CNS。在一个实施例中，本专利技术提供通过AAV鼻内递送治疗性蛋白质至CNS，例如以预防、抑制或治疗神经认知功能障碍或神经疾病。如本文所述，鼻内递送载体导致前脑(嗅球)转导和治疗性蛋白质表达。蛋白质扩散至脑的所有区域。因此，使用鼻内递送AAV载体表达例如分泌性蛋白允许治疗多种不同神经系统病症，例如MPSI、MPSII、MPSIII、其它代谢疾病，包括帕金森氏病和阿尔茨海默氏病等等。举例来说，分析来自脑所有显微解剖部分的提取物展示整个脑中广泛分布通过rAAV的α-L-艾杜糖醛酸酶递送。在一个实施例中，rAAV经鞘内(IT)、血管内(IV)、脑室内(ICV)或鼻内(IN)递送至哺乳动物以预防、抑制或治疗神经认知功能障碍或神经疾病。在一个实施例中，鼻内投与导致通过代谢交叉校正非侵入性直接投与至CNS。在一个实施例中，哺乳动物经历免疫抑制。在一个实施例中，哺乳动物经历耐受化。在一个实施例中，待用特定基因预防、抑制或治疗的疾病包括但不限于MPSI(IDUA)、MPSII(IDS)、MPSIIIA(乙酰肝素-N-硫酸酯酶；sulfaminidase)、MPSIIIB(α-N-乙酰基-氨基葡糖苷酶)、MPSIIIC(乙酰基-CoA:α-N-乙酰基-氨基葡糖苷乙酰基转移酶)、MPSIIID(N-乙酰基葡糖胺6-硫酸酯酶)、MPSVII(β-葡糖苷酸酶)、戈谢(Gaucher)(酸β-葡糖苷酶)、α-甘露糖苷贮积症(α-甘露糖苷酶)、β-甘露糖苷贮积症(β-甘露糖苷酶)、α-岩藻糖苷贮积症(α-岩藻糖苷)、唾液酸贮积症(α-唾液酸酶)、半乳糖唾液酸贮积症(组织蛋白酶A)、天冬氨酰葡糖胺尿症(天冬氨酰葡糖胺酶)、GM1-神经节苷脂贮积病(β-半乳糖苷酶)、Tay-Sachs(β-己糖胺酶亚基α)、山多夫氏病(Sandhoff)(β-己糖胺酶亚基β)、GM2-神经节苷脂贮积病/变异型AB(GM2活化剂蛋白质)、Krabbe(半乳糖脑苷脂酶)、异染性脑白质营养不良(芳基硫酸酯酶A)，及其它神经系统病症，包括但不限于阿尔茨海默氏病(表达抗体，如β-淀粉样蛋白的抗体，或攻击与阿尔茨海默氏病相关的斑和纤丝的酶)，或阿尔茨海默氏病和帕金森氏病(表达神经保护性蛋白质，包括但不限于GDNF或神经营养因子)。因此，描述在有需要的哺乳动物中预防、抑制和/或治疗与中枢神经系统(CNS)疾病相关的例如一或多种症状的方法。所述方法涉及向需要治疗的哺乳动物的CNS递送包含有效量的包含编码基因产物(例如治疗性基因产物)的开放阅读框架的重组腺相关病毒(rAAV)载体的组合物。可由rAAV载体编码的目标基因产物包括但不限于α-L-艾杜糖醛酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在患有溶酶体贮积病的哺乳动物的中枢神经系统中促进神经认知或减少神经病理的方法，其包含：向所述哺乳动物投与包含一定量的包含编码溶酶体贮积酶的开放阅读框架的重组腺相关病毒rAAV载体的组合物，相对于未投与所述rAAV的患有粘多糖贮积病的哺乳动物，所述组合物在整个脑中有效促进神经认知或减少神经病理。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.15 US 62/162,174;2015.11.06 US 62/252,055;1.一种在患有溶酶体贮积病的哺乳动物的中枢神经系统中促进神经认知或减少神经病理的方法，其包含：向所述哺乳动物投与包含一定量的包含编码溶酶体贮积酶的开放阅读框架的重组腺相关病毒rAAV载体的组合物，相对于未投与所述rAAV的患有粘多糖贮积病的哺乳动物，所述组合物在整个脑中有效促进神经认知或减少神经病理。2.一种预防或抑制患有溶酶体贮积病的哺乳动物的神经认知功能障碍或神经病理的方法，其包含：向所述哺乳动物投与包含有效量的包含编码溶酶体贮积酶的开放阅读框架的重组腺相关病毒rAAV载体的组合物。3.一种在有需要的哺乳动物中提供中枢神经系统中溶酶体贮积酶缺乏的交叉校正的方法，其包含：向所述哺乳动物投与有效量的组合物，所述组合物包含有效量的包含编码溶酶体贮积酶的开放阅读框架的重组腺相关病毒rAAV载体，所述溶酶体贮积酶在所述哺乳动物中的表达提供交叉校正。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述哺乳动物不经免疫抑制剂治疗。5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述哺乳动物经免疫抑制剂治疗。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述免疫抑制剂包含环磷酰胺。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述免疫抑制剂包含糖皮质激素、包括烷化剂的细胞抑制剂、抗代谢物、细胞毒性抗生素、抗体或作用于免疫亲和素的药剂。8.根据权利要求5所述的方法，其中所述免疫抑制剂包含氮芥、亚硝基脲、铂化合物、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、氟尿嘧啶、放线菌素、蒽环霉素、丝裂霉素C、博莱霉素、光神霉素、针对IL-2受体(CD25)或CD3的抗体、抗IL-2抗体、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、IF...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·S·麦基弗，L·R·贝勒，K·科扎尔斯基，
申请(专利权)人：明尼苏达大学董事会，锐进科斯生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US