联芳香族维生素D类似物制造技术

新颖的联芳香族化合物，其为维生素D类似物；其制备方法以及含有这些化合物中的一种或多种的美容制品、皮肤病学制品和药物制品。

Couplet aromatic vitamin D analogues

Novel aromatic compounds, which are vitamin D analogues, preparation methods, and one or more cosmetic products, dermatology products and drug products containing these compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联芳香族维生素D类似物本专利技术涉及新颖的联芳香族(biaromatic)化合物，其为维生素D类似物。本专利技术还涉及其制备方法以及含有这些化合物中的一种或多种的美容制品、皮肤病学制品和药物制品。维生素D包括一组脂溶性化合物，它们例如对于维持体内的钙和磷酸盐平衡、建立和维持健康的骨骼、控制细胞分裂和特化以及调节免疫系统至关重要。欧洲食品安全局(EFSA)已经证实，饮食摄入维生素D的健康益处已被确定：·维生素D有助于免疫系统的正常功能。·维生素D有助于骨骼和牙齿的正常发育。·维生素D可降低跌倒风险。跌倒是骨折的风险因素。·单独或与维生素D组合摄入钙与减少BMD损失之间建立了关系，减少BMD损失可有助于降低骨折风险。·饮食摄入维生素D与促进炎症反应和免疫系统的正常功能、维持正常肌肉功能以及维持正常心血管功能之间建立了关系。目标群体被假定为一般群体。·维持正常骨骼需要钙和维生素D。·饮食摄入维生素D与维持正常骨骼和牙齿、吸收并利用钙和磷以及正常血钙浓度和正常细胞分裂之间建立了关系。·儿童骨骼正常生长和发育需要维生素D。·钙和维生素D可以减少绝经后妇女骨矿物质的流失。低骨矿物质密度是骨质疏松性骨折发展的风险因素。此外，一些研究表明维生素D可能具有抗癌作用，维生素D缺乏或低维生素D状态可能与增加的下述风险有关：发展自身免疫疾病、身体攻击其自身细胞和器官的过度活跃免疫反应。维生素D活性的广度和强度暗示可能用于治疗一些疾病和障碍。新开发的维生素D类似物也显示出具有维生素D的许多治疗特性，其中一些已经或正在在临床前和临床试验中被检验是否能够治疗各种类型的癌症和骨质疏松症以及免疫抑制。US2004/0224929A1描述了显示生物活性的维生素D类似物，但该文件的公开内容不能将本领域技术人员引导至本专利技术。现在出乎意料地发现：根据式(I)的新化合物在美容应用、皮肤病学应用和药物应用中极为有效，其中·X和Y，要么都是–CH2–，要么X和Y中的一个是–CH2–，另一个是–O–；且·R1是甲基或乙基；且·A是碳或氧；且·Z1和Z2中的一个代表羟基，另一个是氢原子；且·R2和R3彼此独立地代表氢原子、甲基、乙基或CF3基团，或者R2和R3与它们所键合的碳一起形成环丙基；且·其中虚线/实线代表碳-碳单键或碳-碳双键，前提条件是：如果两个所述键是双键，则这些键是共轭的；且·R6和R7中的一个代表氢原子，另一个代表自由基R8，其中R4代表氢原子、甲基、乙基、丙基、(CH2)nOR9基团，其中n为1、2、3或4；且R5代表氢原子、甲基、乙基、丙基或(CH2)nOR10基团，其中n为1、2或3，其中R9和R10彼此独立地代表氢原子、甲基或乙基。在根据本专利技术的所有实施方式中，特别优选的化合物是这样的式(I)的化合物，其中R1是乙基。进一步优选的是这样的式(I)的化合物，其中A是碳，进一步优选其中A是碳并且两条虚线/实线是共轭双键。进一步优选地，如果R2和R3与它们所键合的碳一起形成环丙基，则Z2代表羟基。进一步优选的是这样的式(I)的化合物，其中R2、R3彼此独立地代表乙基或CF3基团。进一步优选的是这样的式(I)的化合物，其中R4和R5是不同的，代表氢原子和甲基。特别优选的是这样的式(I)的化合物，其中R2、R3彼此独立地选自乙基或三氟甲基，并且R4和R5是不同的，代表氢原子和甲基。容易理解：本专利技术涵盖(如果适用的话)光学纯的异构体形式(例如，纯的对映异构体形式)或不同异构体的混合物形式(例如外消旋物形式)的根据本专利技术的化合物。本专利技术还涉及制备上述化合物的方法。对于根据本专利技术的所有实施方式，特别优选的化合物是根据如下所列的式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e和/或I-f的化合物：1-(4-(3-((3E,5E)-7-乙基-7-羟基壬-3,5-二烯-3-基)苯乙基)苯基)丁烷-1,3-二醇(I-a)1-(4-(3-((3E,5E)-8,8,8-三氟-7-羟基-7-(三氟甲基)辛-3,5-二烯-3-基)苯乙基)苯基)丙烷-1,3-二醇(I-b)1-(4-(3-((3E,5E)-7-乙基-7-羟基壬-3,5-二烯-3-基)苯乙基)苯基)丙烷-1,3-二醇(I-c)1-(4-(3-((3E,5E)-7-乙基-7-羟基壬-3,5-二烯-3-基)苯乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(I-d)1-(4-(3-((3E,5E)-7-乙基-7-羟基壬-3,5-二烯-3-基)苯乙基)苯基)-2-(羟基甲基)戊烷-1,5-二醇(I-e)1-(4-(3-((3E,5E)-7-乙基-7-羟基壬-3,5-二烯-3-基)苯乙基)苯基)-2-甲基丁烷-1,3-二醇(I-f)。根据本专利技术的化合物具有这样的生物学特性，其类似于维生素D的生物学特性，特别是反式激活维生素D应答元件(VDRE)的特性，例如对于维生素D或其衍生物的受体的激动剂活性。维生素D或其衍生物应被理解为表示例如维生素D2或D3的衍生物，特别是1,25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。这种对于维生素D受体或其衍生物的激动剂活性可以通过基因转录研究领域中公认的方法在体外证明(Hansen等，TheSocietyForInvestigativeDermatologie，第1卷，第1期，1996年4月)。例如，可以在真核细胞系中利用基于细胞的反式激活试验来检测所要求保护的化合物的人类维生素D受体(VDR)激动剂活性。在使用报告质粒构建体和含有与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域连接的人类VDR的配体结合结构域的杂合受体构建体进行共转染之后，用VDR激动剂刺激所培养的细胞。杂合VDR-GAL4受体结合VDR激动剂并通过萤光素酶基因(报告基因构建体)的启动子中的GAL4应答元件反式激活萤光素酶报告基因表达。通过测量萤光素酶发光活性来确定VDR激动剂结合和反式激活。通过剂量响应实验确定VDR激动剂的半数最大激活的有效浓度(EC50)。实施例部分中描述了根据本专利技术的这种检测的流程方法的细节。根据本专利技术的化合物在细胞增殖和/或分化领域以及外胚层起源组织(皮肤、上皮等)的增生(无论是良性的还是恶性的)领域中具有显著活性。它们可以例如有利地用于支持伤口愈合。此外，根据本专利技术的化合物还可以用于对抗年龄相关的真皮完整性损伤，即减轻皮肤老化迹象(例如皱纹或细纹)，无论是光诱导的还是年龄导致的(chronological)，和/或治疗瘢痕形成障碍。此外，它们特别适用于以下治疗领域：·与角质化障碍有联系的皮肤病学疾病，所述角质化障碍与分化和增殖有关，所述疾病例如寻常痤疮，黑头，多形体(polymorphs)，红斑痤疮，结节囊肿性痤疮，聚合性痤疮，老年性痤疮(senileacne)，继发性痤疮例如太阳性的、药物性的或职业性的痤疮；·具有炎性和/或免疫过敏性成分、有或没有细胞增殖障碍的皮肤病学疾病，例如所有形式的银屑病，无论是皮肤的、粘膜的还是指甲的，甚至银屑病风湿症，或皮肤特应性，例如湿疹，或呼吸特应性或齿龈肥大；·具有免疫学成分的一般性疾病或皮肤病；特应性皮炎；银屑病；·皮脂功能障碍，例如痤疮皮脂分泌过多或单纯皮脂溢出；·由于暴露于紫外线而引起的皮肤障碍，光诱导的或年龄导致的皮肤老化，色素沉着和光化性角质化，或者与年龄导本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 EP 15201109.41.一种根据式(I)的化合物，其中·X和Y，要么都是–CH2–，要么X和Y中的一个是–CH2–，另一个是–O–；且·R1是甲基或乙基；且·A是碳或氧；且·Z1和Z2中的一个代表羟基，另一个是氢原子；且·R2和R3彼此独立地代表氢原子、甲基、乙基或CF3基团，或者R2和R3与它们所键合的碳一起形成环丙基；且·其中虚线/实线代表碳-碳单键或碳-碳双键，前提条件是：如果两个所述键是双键，则这些键是共轭的；且·R6和R7中的一个代表氢原子，另一个代表自由基R8，其中R4代表氢原子、甲基、乙基、丙基、(CH2)nOR9基团，其中n为1、2、3或4；且R5代表氢原子、甲基、乙基、丙基或(CH2)nOR10基团，其中n为1、2或3，其中R9和R10彼此独立地代表氢原子、甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是乙基。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2、R3彼此独立地代表乙基或CF3基团。4.根据前述权利要求中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊戈尔·本迪克，皮埃尔·杰奥迪比安奇尼，马克·海德尔，艾琳·杰克逊，亚历山大·斯考里福柯波斯考克，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL